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domingo, 15 de febrero de 2009
Bienvenidos al sitio de relax, diversion y si se te antoja , hasta de trabajo, todo en uno
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Receptores celulares Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en: 1. Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5 HT. 2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos. 3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento. 4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente). Potencia Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada. Eficacia Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia: Clasificaciones. Reacciones abversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante). • Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas. • Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis. • Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo. • Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. • Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
1.propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson, en la cual las subdividían en dos grandes grupos: las tipo A o Augmented, que corresponden a efectos farmacológicos normales pero aumentados, y las tipo B o Bizarre, que corresponden a efectos farmacológicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento. Posteriormente, varios autores han propuesto incluir otros tipos de efectos a esta clasificación, ya que, si bien la mayoría encaja en este esquema, algunos pueden ajustarse a más de una categoría, mientras que otros pueden ser difíciles de clasificar. RAM tipo A (Augmented): son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores b-adrenérgicos. RAM tipo B (Bizarre): es un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simula habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento. Tiene a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estaría contemplada en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloramfenicol.
2.Receptores para neurotransmisores acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5
Receptores para neurotransmisores acoplados a una proteina G: A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento.
3.Antagonismo no competitivo: El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4.Eficacia: es el porcentaje de la respuesta que causa un medicamento de manera independiente a la dosis aplicada, indicando que a una mayor respuesta es sinonimo de mayor eficacia del mismo.
Otra definición de eficacia es la respuesta del medicamento de manera farmaceutica en unas condiciones ideales alcanzadas en una prueba clinica controlada. De tal manera que la respuesta conseguida con este relacione los costos ocasionados y las condiciones o no para la producción del medicamento.
5.Potencia: la potencia es la cantidad o dosis necesaria en el paciente para producir una respuesta de manera terapeutica sin intoxicar al paciente. La potencia de un fármaco se establece cuando requiere menor dosis para producir la respuesta terapeutica.
Los efectos de casi todos los fármacos se producen como consecuencia de su interacción con componentes macro m o l e c u l a res del organismo. Así, los fármacos, generalmente sustancias de naturaleza química, son capaces de provocar modificaciones bioquímicas específicas sobre determinados órganos o sistemas modulando procesos patológicos (se producirá un efecto “terapéutico”) o alterando funciones fisiológicas (se producirá un efecto “tóxico”).
FARMACO – RECEPTOR: Son aquellos que miden la magnitud de la respuesta biológica producida como consecuencia de la unión de un fármaco a su receptor va a ser proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados y, por tanto, de la concentración del fármaco a nivel de su sitio de acción. Podemos encontrar varias clases de receptores que son:
1. Receptores Intracelulares. Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo. Fármacos que actúan en este tipo de receptores son: a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D. b) Hormonas tiroídeas T3 y T4 c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
2. Receptores Relacionados con Proteína G. Existe una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos, como fármacos - y -adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G . Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G, El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual Forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.
3. Proteína G. Existe toda una familia de proteínas G. Estas son proteínas reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya función es transducir, a nivel de la membrana celular, la señales externas vía receptor que llegan a las células y activar el (los) sistema(s) efector(es). La primera proteína G fue purificada en 1980. Los sistemas efectores a los que están asociadas se listan en la tabla I. Las proteínas G son heterotrímeros formados por una subunidad que fija e hidroliza el GTP y dos subunidades, y . La subunidad es la que da especificidad a la proteína G. y es la que posee los sitios aceptores de la toxina del cólera (estimulante de la proteína GS) y la toxina pertussis (inhibe la atividad de la proteína Gi). El complejo GTP-subunidad es la forma activa de la proteína G, capaz de activar los sistemas efectores.
CLASIFICACIÓN DE LAS RAM Aunque hay una tendencia actual para reevaluarla, la clasificación más usada por su carácter práctico es la de Rawlins y Thompson, quienes se basaron en dos aspectos básicos: La posibilidad de predicción de las RAM y su relación con la dosis. Así, agruparon las RAM en dos tipos, “A” y “B”. Reacciones Tipo A (Augmented): Efectos “aumentados” o exagerados de un fármaco. Se relacionan con la acción farmacológica de la droga y por lo tanto tienen una incidencia relativamente alta (cerca de un 80% de todas las RAM). El hecho de que se asocien con la farmacología “habitual” implica una dependencia considerable de la dosis usada; por la misma razón, son bastante predecibles, por lo que generalmente implican baja mortalidad. Las siguientes son reacciones de este tipo: 1. Sobredosis o “Toxicidad”: La RAM se asocia con la acción terapéutica primaria en el blanco primario de su acción: por ejemplo, la hemorragia por uso de anticoagulantes o la bradicardia por uso de beta-bloqueantes. El daño proveniente de prescripción y/o administración de dosis demasiado altas de una droga no constituye RAM; las únicas “sobredosis” en esta categoría son relativas, producidas por factores farmacocinéticos, o “Alteraciones LADEM” (alteraciones de la liberación, absorción, distribución y eliminación de los medicamentos), por ejemplo si el paciente presentara eficiencia menor a la usual para la eliminación de la droga administrada. 2. Efecto colateral: La RAM se relaciona con la acción terapéutica primaria en un sitio diferente del blanco primario de acción: Por ejemplo, el sangramiento digestivo que puede producirse con el uso de aspirina. 3. Efecto secundario : La RAM se relaciona con una acción farmacológica diferente de la acción terapéutica primaria de la droga: Por ejemplo, la sequedad de mucosas producida por los antidepresivos tricíclicos. 4. Interacción de drogas: Se hace referencia a la modificación del efecto de una droga por otra.
Reacciones Tipo B (Bizarres): Se consideran “bizarras” por no asociarse con la farmacología habitual de la droga, apareciendo solo en ciertos individuos. Hay múltiples causas para tal susceptibilidad, lo que estas RAM sean poco predecibles, excepto cuando hay agregación familiar. Son relativamente raras y dependen poco de la dosis. Dada su poca frecuencia, estas reacciones pueden no detectarse en los estudios iniciales de un fármaco, pues incluyen un número limitado de individuos Se requerirían 30.000 pacientes tratados con una droga para descubrir, con un poder estadístico de 0,95 una RAM cuya incidencia sea de 1/10.000. Así, es frecuente que algunas RAM se descubran sólo al comercializar la droga, implicando la necesidad de Sistemas de Vigilancia Post-mercadeo (Farmacovigilancia). Lasreacciones de tipo B incluyen las siguientes: 1. Intolerancia : Presencia de un umbral particularmente bajo de reacción ante una droga, que puede tener una base genética o representar el extremo de la distribución poblacional de efectos en una curva cuantal dosis-respuesta. Conceptualmente, la intolerancia no difiere de la hipersensibilidad, siendo clave la ausencia primaria de manifestaciones inmunológicas. La intolerancia excluye también las reacciones asociadas a liberación no inmunológica de mediadores inmunes (pseudoalergia). Los Antiinflamatorios no Esteroideos (AiNEs), aún con su estructura tan variada, causan el síndrome Asa-Triada (asma intrínseca, rinitis con/sin poliposis; la intolerancia a AiNEs aparece como broncoespasmo y/o clínica nasoconjuntival). Aunque la intolerancia sugiere un efecto aumentado por mecanismos farmacodinámicos, su falta de relación con la dosis se contradice con la farmacodinámica de la droga a las dosis habituales. 2. Reacción Idiosincrática: Reacciones no características, inexplicables por la farmacología conocida de la droga: El efecto farmacológico es cualitativamente diferente (excluyendo los casos mediados inmunológicamente). Estas RAM suelen tener base genética, como el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria, que favorece la anemia en pacientes que usan antioxidantes (el metabolismo alterado de la glucosa modifica los niveles de glutatión reducido en los eritrocitos); otro ejemplo es el desencadenamiento de una crisis en pacientes con porfiria que usan barbitúricos. No hay diferencia clara entre las reacciones idiosincrásicas y la intolerancia, aunque se asume que en la segunda los efectos pueden ocurrir potencialmente en cualquier individuo (dada la dosis suficiente), mientras que las reacciones “idiosincrásicas” por ser cualitativamente diferentes ocurren solo en individuos particulares. Aunque se clasifica aparte, la hipersensibilidad puede considerarse hasta cierto punto como una reacción idiosincrásica, pues también es impredecible, ocurre en un bajo porcentaje de la población y no depende de la dosis.
Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca
Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
Reacciones por idiosincrasia Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
Alteraciones farmacocinéticas Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas.Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
Alteraciones farmacodinámicas En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente.
Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota. – Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores). – Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. – Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse). – Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad. – Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad. – Alteraciones del crecimiento fetal. – Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta. – Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos
2-)RECPTORES DE MEMBRANA Las hormonas hidrofilicas (que son peptidos) las moleculas de los neurotransmisores mas conocidos (muchas derivadas de aminoacidos) y los factorees de crecimiento (peptidos) se unen a receptores de membrana. Existen al menos 3 diferentes tipos de receptores que son PROTEINAS INTEGRALES 1) Hay receptores que contienen un canal ionico en su propia estructura el que se abrira cdo se una el neorutransmisor o el ligado correspondiente por los que se conocen como IONOTROPICOS O RECEPTORES ACOLADOS A UN CANAL. Estos receptores son proteínas formadas por varias cadenas o subunidades proteicas que atraviesan varias veces la membrana cada una, son receptores de neurotransmisores como la acetilcolina o el glutamato o el GABA y son transductotres muy rapidos de la señal ya que son capaces de modificar notablemente el potencial de reposo de la membrana plasmatica permitiendo la generacion de corrientes ionicas que pueden ser conocidas a lo largo del axon. 2) Se conocen como RECPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G aquellos que son capaces de aociarse a una proteina de membrana que liga GTP que traducira la señal por activacion o inhibicion de otra enzima de la membrana. Estos recpetores perteneces a la familia mas abundantes de recpetores de membrana son MONOMERICOS Y ATRAVIESAN 7 VECES LA MEMBRANA PLASMATICA, una parte de la cadena proteica que una 2 segmentos de transmembrana y queda mirando hacia dentro de la celula es decir en el citoplasma es la principal responsable de la union con la proteina G. Existe una gran familia de proteínas G algunas de las cuales son capaces de activar la enzima ADENILATO CICLASA que producira el mensajero intracelular AMPc otras inhibiran la adenilato ciclasa y aun otras activaran FOSFOLIPASAS (PL) como la PLC que degradan fosofolipidos de la membrana liberando mensajeros derivados. Por ultimo otras proteínas G actuaran directamente sobre canales ionicos modificando su estado 3) Tambien el receptor puede tener activadad de ENZIMA en su propia molécula o estar muy fuertemente asociado a una enzima. Hay duferentes tipos de receptores en general de peptidos que tienen funcion enzimatica en la misma molécula o cuyo dominio intracelular esta acoplado directamente a una enzima. Esta formado por una proteina integral que atraviesa una sola vez la membrana. Hay 5 tipos diferentes que tienen diferentes actividades enzimaticas. Pero los mas abundantes son tirosina-kinasas y receptores acoplados a tirosina-kinasas.
3-)ANTAGONISMO NO COMPETITIVO: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC
4-)EFICACIA:. La eficacia de un fármaco hace referencia al efecto máximo que ese farmaco es capaz de alcanzar. Un fármaco será más eficaz que otro si consigue un mayor efecto máximo.
5-)POTENCIA: La potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diriamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis adminitrada en compración con el segundo para conseguir la misma acción
PEDRO DE LEON BENEDETTI FACULTAD DE MEDICINA IV SEMESTRE CURN
1. Reacción Adversa a Medicamentos, RAM, es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas. clasificaciones de RAM: • según el mecanismo de producción o TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales. o TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico: Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica. La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo. La introducción de radicales puede comportarse como alergénico. Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica. Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol. La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs: • Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica. • Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias. • Tipo III o Mediada por complejos inmunes: La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomérulo nefritis, artritis o alveolitos. • Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulosas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca. Hasta aquí los dos más importantes tipos de RAM. Quizás sería interesante resumir en una tabla las diferencias entre ellas: Estos dos tipos fueron los primeros en describirse y estudiarse, sin embargo, conforme fueron apareciendo nuevas RAM que no se podían incluir en ambos se crearon nuevos subgrupos, como son los siguientes: • o TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor. o TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis. • Según la incidencia o Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10) o Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10 o Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000 o Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000 o Muy rara Menos de 1/10000. • Según la gravedad • Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita. o No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores. Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso. • Según el grado de conocimiento de la RAM o Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos. o Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento. o Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. o Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
2. RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTEÍNAS G A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento. Este tipo de receptores es muy común, hay receptores de este tipo para muchos de los neurotransmisores más conocidos y para muchas hormonas. Podemos indicar, sólo a manera de ejemplos, que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras. Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora entidades químicas concretas, que se pueden estudiar para entender su funcionamiento. Así, por técnicas de ingeniería genética se han podido producir cambios en lugares específicos de la estructura de algunos de estos receptores para conocer exactamente con cuáles aminoácidos hace contacto la hormona para activar a los receptores. Es decir, se ha podido localizar el sitio de unión para el mensajero. Es notable que no sólo receptores para hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura. Otros receptores que nos ponen en contacto con el mundo externo también tienen esta estructura de siete dominios transmembranales. Así, el receptor para la luz que se encuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, también tiene este tipo de estructura, y lo mismo sucede con los receptores para diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los receptores para diversos sabores de nuestra mucosa gustativa. Es realmente maravilloso observar cómo la naturaleza ha conservado ciertas estructuras bioquímicas fundamentales y las usa para muy diversos fines. Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican con enzimas que generan señales en el interior celular. Estas señales son sustancias que se forman por la acción catalítica de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la señal intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a cabo desde el momento de la activación del receptor hasta la formación del segundo mensajero se le llama transducción, porque es la transformación de un tipo de señal en otra; es decir, de señal extracelular a señal intracelular. Estos segundos mensajeros son los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la propagación intracelular de la señal y finalmente a los efectos fisiológicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de transducción mejor conocidos.
3. Antagonismo No Competitivo El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente 4. La eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir. Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente. 5. La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial.
DANIELA DIAZ BLANCO IV sem-medicina 1)La clasificación de Reacción Adversa a Medicamentos (RAM) se establece como “cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas”. En cualquier caso, a diferencia de los acontecimientos adversos, las reacciones adversas se caracterizan por la sospecha de una relación causal entre el fármaco y el episodio.
Ya han señalado varios autores que clasificar los fenómenos biológicos tiene algo de artificial y en cuanto a las RAM se han intentado clasificar por su mecanismo de producción, lo que ha supuesto una gran dificultad, porque se superponen factores del mecanismo de acción, el tipo de lesión (anatómica, bioquímica, funcional, etc.) y de la localización de la misma, y el subgrupo de población afectado, entre muchos otros. Ésta clasificación que se basa en los tipos de efectos que presentan los pacientes, se originó a partir de la clasificación propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson. Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
*RAM tipo A (Augmented: aumentada): son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores b-adrenérgicos. Dentro de este grupo se encuentran: -RAM por sobredosis o toxicidad: Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc. -RAM por efecto colateral: Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc. -RAM por efecto secundario: Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc. Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son: +Modificaciones farmacocinéticas: Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca. +Modificaciones farmacodinámicas: Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
*RAM tipo B (Bizarre: raras): es un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simula habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento. Tiene a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estaría contemplada en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloramfenicol. En este grupo se encuentran: -Reacciones por idiosincrasia: Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas. +Alteraciones farmacocinéticas: Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes: •Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa •Oxidación-hidroxilación • Acetilación
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
+Alteraciones farmacodinámicas: En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
•Anemia hemolítica •Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos •Hipertermia maligna
*RAM tipo C (Continuous: continua): son efectos que sólo se presentan durante tratamientos largos y no están relacionados con dosis aisladas. Aparecen tras la administración prolongada o continua de un fármaco, son conocidas y previsibles. Se deben a la aparición de fenómenos adaptativos celulares (farmacodependencia, discinesia tardía o síndrome de Cushing iatrogénico con prednisona).
*RAM tipo D (Delayed: retardado): corresponde a efectos diferidos que parecen ajenos al tratamiento y aparecen un tiempo después de la administración del fármaco en los propios pacientes e incluso en sus hijos. Son poco frecuentes. Las más importantes son la teratogénesis y la carcinogénesis, y pueden aparecer por mecanismos genotóxicos e inmunotóxicos.
*RAM tipo E (End of treatment): corresponde a aquellas reacciones que surgen ante la retirada brusca de un medicamento. Son consecuencia de los denominados efectos de supresión y de rebote tras la interrupción de la toma prolongada de un fármaco. Son un ejemplo de este tipo de RAM la insuficiencia renal después de interrumpir los glucocorticoides y las convulsiones por supresión cuando se interrumpen anticonvulsivantes como el fenobarbital o la difenilhidantoína.
En cuanto a las RAM tipo F, algunos autores asignan la letra F al término Foreign, definiendo este tipo de RAM como aquellos efectos causados por agentes ajenos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes). Otros relacionan la letra F al término failure explicando este tipo como un fallo inesperado de la terapia.
2)Los receptores son macromoléculas celulares generalmente proteicas, capaces de reaccionar con un fármaco y producir una respuesta constante, específica y previsible. La respuesta puede ser de varios tipos: *Activación de un sistema enzimático, produciendo una cascada de reacciones. *Receptor asociado a un canal iónico: la activación del receptor abre o cierra el canal.
Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la afinidad (capacidad de un fármaco de fijarse a un receptor) elevada por su fármaco, con el que se fija aún en presencia de una concentración muy pequeña de fármaco, y la especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aún cuando sean parecidas.
Hay que decir que los receptores son moléculas del organismo que han aparecido en la evolución, no destinados a servir de receptores a los fármacos. Tienen una función biológica, independientemente de que a ellos se les unan los fármacos. Son receptores de sustancias endógenas (hormonas, neurotransmisores). Si los fármacos se unen a los receptores es por afinidad estructural a las sustancias endógenas.
*Unión fármaco-receptor: es generalmente por enlace iónico, es reversible. Aunque a veces puede ser irreversible (antibióticos que se unen a pared bacteriana). A veces el receptor no está en la membrana, sino en el citoplasma o núcleo, y tiene que atravesar la membrana para actuar (ej. hormonas esteroideas). Muchos fármacos no tienen un receptor específico, su acción es inespecífica sobre algún componente. También existen fármacos que no actúan sobre estructuras celulares, actúan o interaccionan físico-químicamente sobre el medio.
*Receptores acoplados a proteínas G: todos los receptores autónomos acoplados a proteínas de unión GTP (proteínas G). Las G son proteínas serpentinas de la membrana celular, a la que rodean siete veces enroscándose como una “serpiente”. Las proteínas G puede ser estimuladas (Gs) o inhibitorias (Gi). Las proteínas G heterotriméricas tienen tres subunidades: α, β y γ. La subunidad α se puede unir a difosfato de adenosina (GDP) o GTP. Cuando se une a GDP, la unidad alfa se inactiva. Por lo tanto, la actividad estimuladora o inhibidora reside en la subunidad alfa de la proteína G, se denomina αs cuando es estimuladora y αi si es inhibidora. Las proteínas G acoplan los receptores autónomos con las enzimas que ejecutan acciones fisiológicas. Estas enzimas son adenililciclasa y fosfolipasa C, las cuales, a su vez activadas por la proteina G, generan un segundo mensajero (monofosfato cíclico de adenosina [cAMP] o IP3, respectivamente). A continuación, el segundo mensajero amplifica el mensaje y ejecuta la acción fisiológica final.
3)En el antagonismo no competitivo, el antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. El antagonista se une al receptor de forma irreversible, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado.
4)EFICACIA: Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5)POTENCIA: Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
CLASIFICACIÓN DE LAS RAM Aunque hay una tendencia actual para reevaluarla, la clasificación más usada por su carácter práctico es la de Rawlins y Thompson, quienes se basaron en dos aspectos básicos: La posibilidad de predicción de las RAM y su relación con la dosis. Así, agruparon las RAM en dos tipos, “A” y “B
Reacciones Tipo A (Augmented): Efectos “aumentados” o exagerados de un fármaco. Se relacionan con la acción farmacológica de la droga y por lo tanto tienen una incidencia relativamente alta
Sobredosis o “Toxicidad”: La RAM se asocia con la acción terapéutica primaria en el blanco primario de su acción: por ejemplo, la hemorragia por uso de anticoagulantes o la bradicardia por uso de beta-bloqueantes. El daño proveniente de prescripción y/o administración de dosis demasiado altas de una droga no constituye RAM; las únicas “sobredosis” en esta categoría son relativas, producidas por factores farmacocinéticos, o “Alteraciones LADEM” (alteraciones de la liberación, absorción, distribución y eliminación de los medicamentos), por ejemplo si el paciente presentara eficiencia menor a la usual para la eliminación de la droga administrada.
2. Efecto colateral: La RAM se relaciona con la acción terapéutica primaria en un sitio diferente del blanco primario de acción: Por ejemplo, el sangramiento digestivo que puede producirse con el uso de aspirina.
3. Efecto secundario: La RAM se relaciona con una acción farmacológica diferente de la acción terapéutica primaria de la droga: Por ejemplo, la sequedad de mucosas producida por los antidepresivos tricíclicos.
4. Interacción de drogas: Se hace referencia a la modificación del efecto de una droga por otra administrada antes, durante o después de la primera. Estas modificaciones pueden ser farmacocinéticas, farmacodinámicas o farmacéuticas (interacción física y/o química de las drogas al estar presentes en el mismo preparado). Aparte de las interacciones droga-droga, también ocurren interacciones droga-enfermedad o droga-alimentos. Un ejemplo de estas RAM es el de la inducción enzimática causada por drogas como el fenobarbital: Toda droga con metabolismo hepático importante y que se administre de manera concomitante tendría potencialmente una menor vida media y, por ende, un menor (y/o menos duradero) efecto farmacológico. No todas las interacciones son indeseables, de hecho, muchas resultan terapéuticamente útiles.
Reacciones Tipo B (Bizarres): Se consideran “bizarras” por no asociarse con la farmacología habitual de la droga, apareciendo solo en ciertos individuos. Hay múltiples causas para tal susceptibilidad, lo que estas RAM sean poco predecibles, excepto cuando hay agregación familiar. Son relativamente raras y dependen poco de la dosis.
1. Intolerancia : Presencia de un umbral particularmente bajo de reacción ante una droga, que puede tener una base genética o representar el extremo de la distribución poblacional de efectos en una curva cuantal dosis-respuesta. Conceptualmente, la intolerancia no difiere de la hipersensibilidad, siendo clave la ausencia primaria de manifestaciones inmunológicas. La intolerancia excluye también las reacciones asociadas a liberación no inmunológica de mediadores inmunes (pseudoalergia). Los Antiinflamatorios no Esteroides (AINES), aún con su estructura tan variada, causan el síndrome Asa-Triada (asma intrínseca, rinitis con/sin poliposis; la intolerancia a AINES Aparece como broncoespasmo y/o clínica nasoconjuntival). Aunque la intolerancia sugiere un efecto aumentado por mecanismos farmacodinámicos, su falta de relación con la dosis se contradice con la farmacodinámica de la droga a las dosis habituales.
2. Reacción Idiosincrática: Reacciones no características, inexplicables por la farmacología conocida de la droga: El efecto farmacológico es cualitativamente diferente (excluyendo los casos mediados inmunológicamente). Estas RAM suelen tener base genética, como el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria, que favorece la anemia en pacientes que usan antioxidantes (el metabolismo alterado de la glucosa modifica los niveles de glutatión reducido en los eritrocitos); otro ejemplo es el desencadenamiento de una crisis en pacientes con porfiria que usan barbitúricos. No hay diferencia clara entre las reacciones idiosincrásicas y la intolerancia, aunque se asume que en la segunda los efectos pueden ocurrir potencialmente en cualquier individuo (dada la dosis suficiente), mientras que las reacciones “idiosincrásicas” por ser cualitativamente diferentes ocurren solo en individuos particulares. Aunque se clasifica aparte, la hipersensibilidad puede considerarse hasta cierto punto como una reacción idiosincrásica, pues también es impredecible, ocurre en un bajo porcentaje de la población y no depende de la dosis.
3. Hipersensibilidad o Alergia: Reacciones de origen inmunológico “inmunoalérgicas”), como por ejemplo, la anafilaxia por uso de penicilina. La “sensibilidad cruzada” es un fenómeno por el que una RAM se presenta no solo ante cierta droga, sino también con otras químicamente relacionadas (esto es distintivo de los casos de hipersensibilidad, pero puede ocurrir en otras RAM de tipo B). Aunque teóricamente podría determinarse la propensión genética de un individuo, desde el punto de vista práctico tal cosa sería imposible toda vez que cada individuo podría tener el potencial de producir millones de anticuerpos diferentes. Aunque no es imposible su ocurrencia con la primera administración, la hipersensibilidad suele requerir de cierto tiempo de sensibilización (“latencia”) a una droga, como se desprende de sus cuatro mecanismos básicos:
a. Tipo I: Reacciones alérgicas inmediatas, mediadas por IgE. b. Tipo II: Reacciones alérgicas dependientes de complemento y células efectoras (citotóxicas). c. Tipo III: Reacciones del tipo “Enfermedad del Suero”, mediadas por IgG. d. Tipo IV: Alergia mediada por células.
4. Pseudoalergia (no inmunológica): Este tipo de reacciones simula una reacción alérgica pero no implica un mecanismo inmunitario. Por ejemplo, ciertos relajantes musculares usados en anestesia general inducen liberación no-inmunológica de histamina desde los basófilos y mastocitos, con manifestaciones clínicas muy semejantes a las de tipo alérgico. El diagnóstico final suele depender de los niveles de Inmunoglobulina E, que aumentan sólo en las reacciones realmente anafilácticas.
3- Hay tres tipos de receptores:
1-Canales iónicos: su actuación esta acoplada a apertura de canales iónicos .Son proteínas de membrana a las que se une un ligando que provoca la apertura del canal.
2-Receptores tipo enzimático, quinasas: dímeros proteicos que disparan procesos de fosforilación al unirse la molécula son receptores de membrana que se activan cuando se fosforilan.
3-Proteínas G: son capaces de unirse al receptor específico liberando una de las subunidades cuando se une a una molécula de GTP, activándose una proteína de membrana que es una enzima secundaria que activa nuevas rutas. que cambia de conformación y se une a otra unidad, produciendo la activación de la proteína que activa y desencadena la respuesta.
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre porque un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia:
POTENCIA Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
CLASIFICACIÓN DE LAS RAM Aunque hay una tendencia actual para reevaluarla, la clasificación más usada por su carácter práctico es la de Rawlins y Thompson, quienes se basaron en dos aspectos básicos: La posibilidad de predicción de las RAM y su relación con la dosis. Así, agruparon las RAM en dos tipos, “A” y “B
Reacciones Tipo A (Augmented): Efectos “aumentados” o exagerados de un fármaco. Se relacionan con la acción farmacológica de la droga y por lo tanto tienen una incidencia relativamente alta
Sobredosis o “Toxicidad”: La RAM se asocia con la acción terapéutica primaria en el blanco primario de su acción: por ejemplo, la hemorragia por uso de anticoagulantes o la bradicardia por uso de beta-bloqueantes. El daño proveniente de prescripción y/o administración de dosis demasiado altas de una droga no constituye RAM; las únicas “sobredosis” en esta categoría son relativas, producidas por factores farmacocinéticos, o “Alteraciones LADEM” (alteraciones de la liberación, absorción, distribución y eliminación de los medicamentos), por ejemplo si el paciente presentara eficiencia menor a la usual para la eliminación de la droga administrada.
2. Efecto colateral: La RAM se relaciona con la acción terapéutica primaria en un sitio diferente del blanco primario de acción: Por ejemplo, el sangramiento digestivo que puede producirse con el uso de aspirina.
3. Efecto secundario: La RAM se relaciona con una acción farmacológica diferente de la acción terapéutica primaria de la droga: Por ejemplo, la sequedad de mucosas producida por los antidepresivos tricíclicos.
4. Interacción de drogas: Se hace referencia a la modificación del efecto de una droga por otra administrada antes, durante o después de la primera. Estas modificaciones pueden ser farmacocinéticas, farmacodinámicas o farmacéuticas (interacción física y/o química de las drogas al estar presentes en el mismo preparado). Aparte de las interacciones droga-droga, también ocurren interacciones droga-enfermedad o droga-alimentos. Un ejemplo de estas RAM es el de la inducción enzimática causada por drogas como el fenobarbital: Toda droga con metabolismo hepático importante y que se administre de manera concomitante tendría potencialmente una menor vida media y, por ende, un menor (y/o menos duradero) efecto farmacológico. No todas las interacciones son indeseables, de hecho, muchas resultan terapéuticamente útiles.
Reacciones Tipo B (Bizarres): Se consideran “bizarras” por no asociarse con la farmacología habitual de la droga, apareciendo solo en ciertos individuos. Hay múltiples causas para tal susceptibilidad, lo que estas RAM sean poco predecibles, excepto cuando hay agregación familiar. Son relativamente raras y dependen poco de la dosis.
1. Intolerancia : Presencia de un umbral particularmente bajo de reacción ante una droga, que puede tener una base genética o representar el extremo de la distribución poblacional de efectos en una curva cuantal dosis-respuesta. Conceptualmente, la intolerancia no difiere de la hipersensibilidad, siendo clave la ausencia primaria de manifestaciones inmunológicas. La intolerancia excluye también las reacciones asociadas a liberación no inmunológica de mediadores inmunes (pseudoalergia). Los Antiinflamatorios no Esteroides (AINES), aún con su estructura tan variada, causan el síndrome Asa-Triada (asma intrínseca, rinitis con/sin poliposis; la intolerancia a AINES Aparece como broncoespasmo y/o clínica nasoconjuntival). Aunque la intolerancia sugiere un efecto aumentado por mecanismos farmacodinámicos, su falta de relación con la dosis se contradice con la farmacodinámica de la droga a las dosis habituales.
2. Reacción Idiosincrática: Reacciones no características, inexplicables por la farmacología conocida de la droga: El efecto farmacológico es cualitativamente diferente (excluyendo los casos mediados inmunológicamente). Estas RAM suelen tener base genética, como el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria, que favorece la anemia en pacientes que usan antioxidantes (el metabolismo alterado de la glucosa modifica los niveles de glutatión reducido en los eritrocitos); otro ejemplo es el desencadenamiento de una crisis en pacientes con porfiria que usan barbitúricos. No hay diferencia clara entre las reacciones idiosincrásicas y la intolerancia, aunque se asume que en la segunda los efectos pueden ocurrir potencialmente en cualquier individuo (dada la dosis suficiente), mientras que las reacciones “idiosincrásicas” por ser cualitativamente diferentes ocurren solo en individuos particulares. Aunque se clasifica aparte, la hipersensibilidad puede considerarse hasta cierto punto como una reacción idiosincrásica, pues también es impredecible, ocurre en un bajo porcentaje de la población y no depende de la dosis.
3. Hipersensibilidad o Alergia: Reacciones de origen inmunológico “inmunoalérgicas”), como por ejemplo, la anafilaxia por uso de penicilina. La “sensibilidad cruzada” es un fenómeno por el que una RAM se presenta no solo ante cierta droga, sino también con otras químicamente relacionadas (esto es distintivo de los casos de hipersensibilidad, pero puede ocurrir en otras RAM de tipo B). Aunque teóricamente podría determinarse la propensión genética de un individuo, desde el punto de vista práctico tal cosa sería imposible toda vez que cada individuo podría tener el potencial de producir millones de anticuerpos diferentes. Aunque no es imposible su ocurrencia con la primera administración, la hipersensibilidad suele requerir de cierto tiempo de sensibilización (“latencia”) a una droga, como se desprende de sus cuatro mecanismos básicos:
a. Tipo I: Reacciones alérgicas inmediatas, mediadas por IgE. b. Tipo II: Reacciones alérgicas dependientes de complemento y células efectoras (citotóxicas). c. Tipo III: Reacciones del tipo “Enfermedad del Suero”, mediadas por IgG. d. Tipo IV: Alergia mediada por células.
4. Pseudoalergia (no inmunológica): Este tipo de reacciones simula una reacción alérgica pero no implica un mecanismo inmunitario. Por ejemplo, ciertos relajantes musculares usados en anestesia general inducen liberación no-inmunológica de histamina desde los basófilos y mastocitos, con manifestaciones clínicas muy semejantes a las de tipo alérgico. El diagnóstico final suele depender de los niveles de Inmunoglobulina E, que aumentan sólo en las reacciones realmente anafilácticas.
3- Hay tres tipos de receptores:
1-Canales iónicos: su actuación esta acoplada a apertura de canales iónicos .Son proteínas de membrana a las que se une un ligando que provoca la apertura del canal.
2-Receptores tipo enzimático, quinasas: dímeros proteicos que disparan procesos de fosforilación al unirse la molécula son receptores de membrana que se activan cuando se fosforilan.
3-Proteínas G: son capaces de unirse al receptor específico liberando una de las subunidades cuando se une a una molécula de GTP, activándose una proteína de membrana que es una enzima secundaria que activa nuevas rutas. que cambia de conformación y se une a otra unidad, produciendo la activación de la proteína que activa y desencadena la respuesta.
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre porque un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia:
POTENCIA Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
1. Las reacciones adversas se clasifican en • Hipersensibilidad: se da por la respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores. • Idiosincrasia: ocasionada por la respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente y esta está muy relacionada con la deficiencia de las enzimas. • Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad depende de la dosis administrada. • Efecto Tóxico: aparece si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos y depende de la dosificación, el tiempo de exposición y de ciertos estados patológicos. • Efecto Paradójico: reaccion opuesta ala esperada o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. • Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento,se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba anteriormente el paciente.
2. Tipos de receptores Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: este tipo de receptores se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana,entre ellos tenemos los colinérgicos nicotínicos, GABA. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G :los encontramos en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G y entre ellos podemos encontrar los colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos alfa y beta y dopaminérgicos. Receptores de actividad enzimática: están en la membrana celular y en su conformación estructural se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando que es extracelular y otro con actividad enzimática propia que es intracelular de ellos hacen parte la insulina y los de factores de crecimiento. Receptores que regulan la transcripción de genes: son proteínas intracelulares que funcionan por medio de la transcripción de los genes y se localizan en el núcleo o en el citoplasma celular y encontramos los glucocorticoides y los de hormonas. 3. Antagonismo no competitivo: No hay competencia debido a que los receptores están ocupados y se ocasiona por que un fármaco ejerce el efecto contrario, pero a través de receptores diferentes. Antagonismo competitivo: Cuando dos fármacos compiten para unirse al mismo receptor pero cuando uno de ellos se une bloquea el otro un ejemplo seria el salbutamol y el propranolol(el salbutamol estimula los receptores beta y el propranolol los bloquea y el resultado final es que la acción del salbutamol es anulada). 4. Eficacia La eficacia se refiere al efecto máximo que un fármaco es capaz de alcanzar y se puede decir que un fármaco será más eficaz que otro si consigue hacer efecto máximo mayor que el de otro . 5. Potencia expresión de la actividad de un fármaco, en términos de la concentración o la cantidad necesaria para producir un efecto definido, o en relación con el efecto máximo alcanzable o también se puede decir que es la relación entre la cantidad de un fármaco y su efecto que suele medirse como la concentración a la que un fármaco produce la mitad del efecto máximo posible.
1-EFICACIA: es el porcentaje de la respuesta que causa un medicamento de manera independiente a la dosis aplicada, indicando que a una mayor respuesta es sinónimo de mayor eficacia del mismo.
Se puede definir también eficacia como la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir. Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente.
2-POTENCIA: La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial. Es decir, la potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diríamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis administrada en comparación con el segundo para conseguir la misma acción. Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste.
3- Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre porque un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes. Es decir, el antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo: Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
4-CLASIFICACION DE LAS REACCIONES ADVERSAS Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos: Reacciones previsible de tipo A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran: RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc. RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc. RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son: Modificaciones farmacocinéticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante. Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes. Reacciones tipo B Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran: Reacciones por idiosincrasia Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas. Alteraciones farmacocinéticas Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.
Alteraciones farmacodinámicas En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulínico sintetasa.
Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona. Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características:
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.
– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.
Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes. Reacciones de hipersensibilidad o alergia Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.
Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs. Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento. 2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas. 3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción. 4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada). 5 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco. Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros. Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis). b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria. Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme. 2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones. 3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia. En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona. Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T) El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.
También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.
Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc. Reacciones pseudoalérgicas Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina desde basófilos y mastocitos.
Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de contraste y relajantes musculares. Reacciones tipo C Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes. Carcinogénesis Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos. Teratogénesis Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota. – Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores). – Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. – Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse). – Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad. – Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad. – Alteraciones del crecimiento fetal. – Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta. – Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides. Reacciones tipo E Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
5- Los receptores celulares, son componentes de la célula que son capaces de identificar substancias, sean neurotransmisores u hormonas. Hay receptores extracelulares que se encuentran en la superficie celular ya que su ligando no es capaz de traspasar la bicapa lipídica y otros denominados receptores intracelulares ya que se encuentra en el citosol y sus ligandos son capaces de traspasar la bicapa lipídica. Tanto los receptores extracelulares como intracelulares desencadenan una cascada de reacciones que participan en la transcripción génica. Los neurotransmisores se liberan cuando hay una llegada de potencial de acción al terminal de la neurona, estos neurotransmisores se liberan al espacio intersináptico y se unen a receptores de la superficie celular, los receptores pueden ser canales iónicos dependientes de ligando en este caso el ligando es el neurotransmisor, también hay otros receptores como proteínas G pero estas a su vez estimulan a los canales iónicos para que se abran y permitan el flujo de electrolitos.
Receptores como factores de transcripción: Los factores de transcripción constituyen una serie de proteínas que interacciona con grupos reguladores de la transcripción de genes, estos permitirán en el iniciación de la transcripción del ADN. estos factores de transcripción pueden ser activados o desactivados por un conjunto de proteínas que constituyen la señalización citoplasmática y finalmente traducida en una respuesta génica.
Receptores acoplados a proteínas G: todos los receptores autónomos acoplados a proteínas de unión GTP (proteínas G). Las G son proteínas serpentinas de la membrana celular, a la que rodean siete veces enroscándose como una “serpiente”. Las proteínas G puede ser estimuladas (Gs) o inhibitorias (Gi). Las proteínas G heterotriméricas tienen tres subunidades: α, β y γ. La subunidad α se puede unir a difosfato de adenosina (GDP) o GTP. Cuando se une a GDP, la unidad alfa se inactiva. Por lo tanto, la actividad estimuladora o inhibidora reside en la subunidad alfa de la proteína G, se denomina αs cuando es estimuladora y αi si es inhibidora. Las proteínas G acoplan los receptores autónomos con las enzimas que ejecutan acciones fisiológicas. Estas enzimas son adenililciclasa y fosfolipasa C, las cuales, a su vez activadas por la proteina G, generan un segundo mensajero (monofosfato cíclico de adenosina [cAMP] o IP3, respectivamente). A continuación, el segundo mensajero amplifica el mensaje y ejecuta la acción fisiológica final.
1. Que es eficacia: es la capacidad del complejo farmaco-receptor de producci la accion farmacologica 2. Clasificacion de las reacciones adversas *TIPO A: son aquellas que guardan realcion con el mecanismo de accion del faramco y se debe a la propia actividad farmacologica de la molecula de etiologia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado al administraruna dosis suficiente para que se manifisten los efectos farmacologicos del medicamento. sule ser dependiente de la dosis *TIPO B: efecto extraño imprevisible e independiente de la dosis. el mecanismo implicado suele ser hipersensibilidad. *TIPO C: son efectos que solo se presentan durante tratamientos largos y no estan relacionados con dosis aisladas. Aparecen tras la administracion prologanda y continua de un farmaco. Se debe a la aparicion de fenomenos adaptativos ceulares. *TIPO D: efectos diferidos que aparecen ajenos al tratamiento y aparecen un tiempo despues de la administracion de un farmaco en los propios pacientes e incluco en sus hijos. Los mas importante son la teratogenesis y la carcinogenesis. TIPO E: reacciones que ocurren ante la retirada brusca de un medicamento, son consecuencias de los efectos de supresion y de rebote tras la interrupcion de la toma prolongada de un farmaco. *TIPO F: algunos definen esta reaccion como aquellos efectos causados por agentes ajenos al principio activo.
3. Que es un antagonista competitivo y no competitivo *ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales *ANTAGONISTA COMPETITIVO -Antagonismo competitivo reversible: La unión del antagonista con el receptor resulta reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista. -Antagonismo competitivo irrreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta irrreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.
1.propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson, en la cual las subdividían en dos grandes grupos: las tipo A o Augmented, que corresponden a efectos farmacológicos normales pero aumentados, y las tipo B o Bizarre, que corresponden a efectos farmacológicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento. Posteriormente, varios autores han propuesto incluir otros tipos de efectos a esta clasificación, ya que, si bien la mayoría encaja en este esquema, algunos pueden ajustarse a más de una categoría, mientras que otros pueden ser difíciles de clasificar. RAM tipo A (Augmented): son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores b-adrenérgicos. RAM tipo B (Bizarre): es un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simula habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento. Tiene a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estaría contemplada en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloramfenicol.
Receptores celulares Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en: 1. Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5 HT. 2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos. 3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento. 4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
3)En el antagonismo no competitivo, el antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. El antagonista se une al receptor de forma irreversible, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado.
4)EFICACIA: Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5)POTENCIA: Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos: Reacciones previsible de tipo A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran: RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc. RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc. RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son: Modificaciones farmacocinéticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante. Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes. Reacciones tipo B Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran: Reacciones por idiosincrasia Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas. Alteraciones farmacocinéticas Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.
Alteraciones farmacodinámicas En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulínico sintetasa.
Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona. Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características:
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.
– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.
Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes. Reacciones de hipersensibilidad o alergia Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.
Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs. Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento. 2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas. 3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción. 4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada). 5 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco. Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros. Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis). b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria. Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme. 2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones. 3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia. En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona. Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T) El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.
También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.
Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc. Reacciones pseudoalérgicas Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina desde basófilos y mastocitos.
Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de contraste y relajantes musculares. Reacciones tipo C Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes. Carcinogénesis Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos. Teratogénesis Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota. – Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores). – Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. – Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse). – Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad. – Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad. – Alteraciones del crecimiento fetal. – Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta. – Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides. Reacciones tipo E Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
TIPOS DE RECEPTORES EN LA CELULAS ANIMALES, IONICOS Y ACOPLADOR A PROTEINAS G
Los fármacos son sustancias capaces de modificar la función celular al aumentarlas o disminuirlas, o sea, no originan funciones nuevas, asi un fármaco no puede provocar la contracción de una célula nerviosa, ni que una célula cardiaca produzca secreción, todo lo que puede hacer es aumentar o disminuir la exitabilidad de la célula nerviosa o la fuerza de contracción cardiaca. Para estimular o inhibir estos procesos los fármacos tienen que estar enlazados a moléculas celulares y esta unión no puede ser al azar tiene que ser específica para lograr el efecto terapéutico deseado. Las moléculas con las que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente para generar una modificación constante y específica en la función celular se denominan RECEPTORES FARMACOLÓGICOS. Y por ende, a la unión del fármaco con la molécula se le denomina COMPLEJO FÁRMACO – RECEPTOR.
TIPOS DE RECEPTORES:
1. Receptores Intracelulares. Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo. Fármacos que actúan en este tipo de receptores son: a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D. b) Hormonas tiroideas T3 y T4 c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
2. Receptores Relacionados al Transporte Iónico. El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular. Su modificación por fármacos produce cambios importantes en la función celular. Los canales iónicos transportan iones a favor de la gradiente electroquímica en tanto que los sistemas enzimáticos de transporte lo hacen contragradiente.
3. Receptores Relacionados con Proteína G. Existe una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos, como fármacos a- y b-adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G . Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G.
El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.
Receptor. El alto grado de homología molecular existente entre los distintos tipos de receptores asociados a proteínas G, por distinto que sea su ligando endógeno, permite hablar de una familia de receptores respectivas proteínas G
Proteína G. Existe toda una familia de proteínas G. Estas son proteínas reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya función es transducir, a nivel de la membrana celular, la señales externas vía receptor que llegan a las células y activar el (los) sistema(s)efector(es).
ANTAGONISMO NO COMPETITIVA
ANTAGONISMO Es la disminución de la acción farmacológica de un fármaco por la administración simultánea de otro(s) fármaco(s). El antagonismo puede ser:
Antagonismo competitivo: Cuando se unen al mismo receptor.
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre porque un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
Otro ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales. EJEMPLO:
El propranolol es menos eficaz como profiláctico en el IAM que el metoprolol, porque el metoprolol aumenta la perfusión miocárdica y disminuye más el trabajo del miocardio que el propranolol.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica.
POTENCIA Se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial. Es decir, la potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diríamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis administrada en comparación con el segundo para conseguir la misma acción. Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste.
REACCION ADVERSA .Es cualquier manifestación nociva, clínica y/o biológica imputable (de acuerdo a criterios establecidos de imputabilidad), a un medicamento y/o especialidad medicinal, que ocurre a la/s dosis habitualmente utilizada/s en el ser humano para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para la modificación de funciones fisiológicas. En los estudios clínicos, las alteraciones causadas por sobredosis, abuso/dependencia e interacciones con cualquier otro principio activo, medicamento ,especialidad medicinal, alimento, etc., se deberá considerar reacción adversa Tipos de Reacciones Adversas Tipo A: Aquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis Tipo B: Tienen una posible base fármaco genética. Dentro de esta se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y de idiosincrasia. No son predecibles a priori y no hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta. Tipo C: Son los efectos indeseados asociados a tratamientos prolongados. Tipo D: Son las retardadas, es decir, aquellas que aparecen meses o años después de retirado el fármaco. Factores de riesgo de las reacciones adversas • Edades extremas de la vida. • Embarazo. • Lactancia. • Enfermedades asociadas (Insuficiencia Renal Crónica, Asma Bronquial, Diabetes Mellitus…). • Polimedicación.
Clasificación de las reacciones adversas • Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante). • Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas. • Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis. • Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo. • Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. • Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente • Efecto Teratogénico: Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación. • Taquifilaxia: Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente. • Tolerancia: Disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra por un tiempo prolongado. • Intolerancia: Respuesta indeseada muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco. • Dependencia o farmacodependencia: Cuando una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia como resultado de los efectos biológicos de esta. • Resistencia o inmunidad medicamentosa: Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad. • Reacción de Herxheimer: Cuando se usan antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos y estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos
TIPOS DE RECEPTORES 1, Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínico, GABA, 5 HT 2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos. 3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando (extracelular) y otro con actividad enzimática propia (intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento. 4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas entre otros.
EFICACIA: Es la capacidad de un medicamento y/o especialidad medicinal para corregir una alteración fisiopatológica o disminuir/eliminar una determinada signo/sintomatología. La eficacia surge de los resultados del estudio clínico controlado POTENCIA: se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial. Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste AGONISTA Y ANTAGONISTA El agonista y el antagonista compiten por el mismo sitio de unión al receptor, los antagonistas pueden disminuir o anular el efecto del agonista al impedir la formación del complejo fármaco – receptor. El agonista puede ser una sustancia endógena o un fármaco administrado al organismo. Tipos de antagonismo farmacológico: Antagonismo Competitivo: Antagonismo competitivo reversible o irreversible. Antagonismo competitivo reversible: La unión del antagonista con el receptor resulta reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista. •Antagonismo competitivo irrreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta irrreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista. Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en: 1. Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínico, GABA, 5 HT. 2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos. 3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento. 4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
Antagonismo no competitivo No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto por medio de receptores diferentes.
Eficacia Magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis, a mayor respuesta mayor eficacia
Potencia Se relaciona con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de esta
Es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas. Hay que distinguir este concepto de otros muy similares que a veces se utilizan de forma inadecuada como sinónimos. Así, tenemos el concepto de efecto secundario y por otra parte estaría el concepto de efecto colateral. Ambos aparecen como consecuencia de la acción del medicamento con su dosis terapéutica habitual (recuerdese que dependiendo de la dosis todo medicamento puede matar y muchos venenos pueden sanar). El efecto colateral es el que se produce al actuar el fármaco sobre un receptor diferente al que ejerce el efecto principal, no tiene trascendencia clínica y no siempre aumenta al aumentar la dosis del fármaco. El efecto secundario se produce como consecuencia del efecto primario que es aquel que buscamos al administrar el fármaco. Clínicamente tiene transcendencia y depende de la dosis: a más dosis, más frecuentemente aparece el efecto secundario y con mayor intensidad. Un ejemplo: cuando tomamos antihistamínicos para prevenir el mareo en un viaje, asociado a su efecto buscado suele aparecer somnolencia (efecto colateral). El uso de los antihistamínicos puede originar en algunas personas y en raras ocasiones cefaleas, lo cual se consideraría un efecto secundario. No obstante, si el paciente tiene que conducir, la somnolencia puede facilitar un accidente. En este caso se considera como efecto secundario, ya que tendría trascendencia clínica. Se clasifican segun el tipo de produccion:
TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales. TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico: Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica. La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo. La introducción de radicales puede comportarse como alergénico. Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica. Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol. La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs: Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias. Tipo III o Mediada por complejos inmunes: La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor. TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
• Se denomina antagonismo, a la disminución o cese de la acción de un fármaco.
• Anatagonismo Competitivo: cuando ambos fármacos compiten por el mismo receptor, se conseguira alcanzar el efecto maximo si se administra agonista en cantidad suficiente que desplace al antagonista.
• Antagonismo No Competitivo: se unen a receptores diferentes, en este tipo de antagonismo no se puede alcanzar el efecto maximo, por mucho que se aumente la cantidad de agonista. En el dualismo de acción, ambos fármacos actuan sobre los mismos receptores, pero se diferencian en la actividad intrínseca. Tipos de receptores:
Receptores Para Neurotransmisores De Respuesta Rápida Acoplados A Canales Iónicos: este tipo de receptores se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana,entre ellos tenemos los colinérgicos nicotínicos, GABA.
Receptores Para Neurotransmisores De Respuesta Lenta Acoplados A Una Proteina G: Los encontramos en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G y entre ellos podemos encontrar los colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos alfa y beta y dopaminérgicos.
Receptores De Actividad Enzimática: están en la membrana celular y en su conformación estructural se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando que es extracelular y otro con actividad enzimática propia que es intracelular de ellos hacen parte la insulina y los de factores de crecimiento.
Receptores Que Regulan La Transcripción De Genes: son proteínas intracelulares que funcionan por medio de la transcripción de los genes y se localizan en el núcleo o en el citoplasma celular y encontramos los glucocorticoides y los de hormonas.
Eficacia: es el porcentaje de la respuesta que causa un medicamento de manera independiente a la dosis aplicada, indicando que a una mayor respuesta es sinonimo de mayor eficacia del mismo. Potencia: la potencia es la cantidad o dosis necesaria en el paciente para producir una respuesta de manera terapeutica sin intoxicar al paciente. La potencia de un fármaco se establece cuando requiere menor dosis para producir la respuesta terapeutica.
1- Clasificación de rawling de reacciones adversas de los medicamentos La definición oficial para España del término reacción adversa (RAM) se establece en el Real Decreto 173, de 20 de julio de 2002, como “cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas”. En cualquier caso, a diferencia de los acontecimientos adversos, las reacciones adversas se caracterizan por la sospecha de una relación causal entre el fármaco y el episodio. Ya han señalado varios autores que clasificar los fenómenos biológicos tiene algo de artificial y en cuanto a las RAM se han intentado clasificar por su mecanismo de producción, lo que ha supuesto una gran dificultad, porque se superponen factores del mecanismo de acción, el tipo de lesión (anatómica, bioquímica, funcional, etc.) y de la localización de la misma, y el subgrupo de población afectado, entre muchos otros. Actualmente se emplea la clasificación alfabética, que se basa en los tipos de efectos que presentan los pacientes. Ésta se originó a partir de la clasificación propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson, en la cual las subdividían en dos grandes grupos: las tipo A o Augmented, que corresponden a efectos farmacológicos normales pero aumentados, y las tipo B o Bizarre, que corresponden a efectos farmacológicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento. Posteriormente, varios autores han propuesto incluir otros tipos de efectos a esta clasificación, ya que, si bien la mayoría encaja en este esquema, algunos pueden ajustarse a más de una categoría, mientras que otros pueden ser difíciles de clasificar. RAM tipo A (Augmented): son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores b-adrenérgicos. RAM tipo B (Bizarre): es un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simula habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento. Tiene a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estaría contemplada en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloramfenicol. RAM tipo C (Chronic): son efectos que sólo se presentan durante tratamientos largos y no están relacionados con dosis aisladas. Aparecen tras la administración prolongada o continua de un fármaco, son conocidas y previsibles. Se deben a la aparición de fenómenos adaptativos celulares (farmacodependencia, discinesia tardía o síndrome de Cushing iatrogénico con prednisona). RAM tipo D (Delayed): corresponde a efectos diferidos que parecen ajenos al tratamiento y aparecen un tiempo después de la administración del fármaco en los propios pacientes e incluso en sus hijos. Son poco frecuentes. Las más importantes son la teratogénesis y la carcinogénesis, y pueden aparecer por mecanismos genotóxicos e inmunotóxicos. RAM tipo E (End of treatment): corresponde a aquellas reacciones que surgen ante la retirada brusca de un medicamento. Son consecuencia de los denominados efectos de supresión y de rebote tras la interrupción de la toma prolongada de un fármaco. Son un ejemplo de este tipo de RAM la insuficiencia renal después de interrumpir los glucocorticoides y las convulsiones por supresión cuando se interrumpen anticonvulsivantes como el fenobarbital o la difenilhidantoína. En cuanto a las RAM tipo F, algunos autores asignan la letra F al término foreign definiendo este tipo de RAM como aquellos efectos causados por agentes ajenos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes). Otros relacionan la letra F al término failure explicando este tipo como un fallo inesperado de la terapia (unexpected failure of therapy).
2- Tipos de receptores • Receptores en membrana celular o Asociados a proteínas G o Con un región TM (actividad quinasa intrínseca o asociada) o Canales iónicos • RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS • Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G • Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moleculas señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar: una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, hacia adentro y hacia afuera siete veces.
• RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS • los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3 – antagonismo no competitivo Antagonismo No Competitivo. No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
4- eficacia Es la relación entre la ocupación de los sitios de los receptores y la respuesta farmacológica, se refiere a la variación entre la capacidad de producir una máxima acción farmacológica o anularla, esta condicionada por la capacidad de acoplarse del medicamento.
5 - La potencia farmacológica: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
1. Clasificación de las reacciones adversas Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a riterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos: Reacciones previsibles de tipo A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles. Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad. Dentro de este grupo se encuentran: RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc. RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc. RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc. Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar. Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son: Modificaciones farmacocinéticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca. Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco. • Hipoalbuminemia Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado. • Enfermedad renal El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa. Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos. • Enfermedad hepática El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo. La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco. Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina). • Enfermedad cardíaca La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo). • Embarazo Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo. • Interacciones medicamentosas Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas. Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc. Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados. • Alteraciones en la formulación farmacéutica Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes. Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas. Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
2. RECEPTORES
Receptores acoplados a Proteínas G Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen una gran superfamilia de proteínas que actúan como transductores de señales a través de la membrana celular: en el exterior reciben un ligando (un fotón en el caso de las opsinas, e.g. rodopsina), y en el interior celular activan proteínas G. Los GPCRs están constituidos por una sola cadena proteica de entre 450 y 600 aminoácidos en la que se pueden identificar siete regiones de marcada hidrofobicidad, que se pensó correspondían con mucha probabilidad a siete hélices alfa que atravesarían la membrana celular. Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana. Los ligandos de los receptores unidos a proteínas G son muy diversos, desde iones o moléculas pequeñas hasta grandes proteínas. Hay evidencias que indican que en algunos casos los receptores pueden formar dímeros u oligómeros que podrían afectar a la activación de la proteína G como es el caso de la familia de receptores para glutamato. A pesar de la gran variedad y abundancia de receptores unidos a proteínas G que participan en las distintas rutas de señalización su estructura tridimensional aún no está totalmente resuelta. Existen dificultades para su cristalización por motivos de producción, purificación, estabilidad de los receptores y homogeneidad. El problema de la estabilidad se debe a que hay receptores que precisan detergentes especiales para su extracción que impiden la formación de cristales. La homogeneidad también es un problema, ya que en una misma célula hay gran variedad de GPCRs y se necesita aislar un único receptor en una cantidad y con una pureza suficientes para poderlo cristalizar. La rodopsina de bovinos es el modelo estructural de receptores unidos a proteínas G ya que es bastante estable y su estructura tridimensional se ha conseguido resolver con precisión. Basándose en la estructura molecular de este receptor, se han conseguido modelizar más de 900 receptores mediante métodos computacionales
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3.ANTAGONISMO NO COMPETITIVO. El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafeina) Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4. EFICACIA DE LOS FÁRMACOS: El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad de un fármaco para promover una respuesta fisiológica "positiva" ; es la propiedad del fármaco que modifica la subsecuente interacción de los receptores con otras proteínas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor, recientemente definidas. Un fármaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren.
5. LA POTENCIA FARMACOLÓGICA: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
1) Reacción Adversa a Medicamentos, cuyo acrónimo es RAM, es «cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas».1 Según la OMS una RAM sería «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas».2 Hay que distinguir este concepto de otros muy similares que a veces se utilizan de forma inadecuada como sinónimos. Así, tenemos el concepto de efecto secundario y por otra parte estaría el concepto de efecto colateral. REACCIONES ADVERSAS Un medicamento puede presentar reacciones adversas de diferentes formas. REACCIONES ADVERSAS TIPO A Son aquellas reacciones que son previsibles desde el punto de vista del fármaco. Son previsibles, de elevada incidencia, de elevada morbilidad, baja mortalidad y dosis dependientes. Ej: aspirina causa acidez de estómago. Se puede regular modificando las dosis. La morbilidad es la manifestación de los síntomas. REACCIONES ADVERSAS TIPO B Son aquellas reacciones que son imprevisibles. Tienen baja incidencia, alta mortalidad y requieren la retirada del fármaco. Ej: cloramfenicol à anemia aplástica con efecto indeseado. EFECTO DEL FÁRMACO El fármaco se administra con un objetivo. Si tiene el efecto deseado, va de acuerdo con el objetivo terapéutico. Las reacciones adversas principales del fármaco indeseadas son: -Sobredosificación. -Efectos secundarios. -Hipersensibilidad. -Efecto colateral. -Idiosincrasia.
2) Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en: 1. Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5 HT. 2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos. 3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento. 4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros. 3) Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente). 4) Potenciación: En la potenciación buscamos aumentar los efectos terapeúticos dejando de lado los efectos no deseados. Esto se consigue: - Aumentando Velocidad de Absorción. - Cuando los fármacos llegan a la sangre se unen a las proteinas plasmáticas. El fármaco potenciador libera el fármaco potencial, aumentando la parte libre y por tanto, la acción terapeutica. - Si se produce bloqueo de la eliminación de sustancias quimicas a nivel renal (siempre que ésta sea una sustancia química que no se metabolice), al no eliminarse, aumenta el tiempo de permanencia de fracción libre y por tanto aumenta su acción farmacologica
Definición de la OMS Cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administración de una dosis de un fármaco para profilaxis, diagnóstico y/o tratamiento, incluyendo los efectos no terapéuticos con excepción de abuso de los mismos, sobre dosis accidental o intencional y fracaso terapéutico.
Factores que influyen el desarrollo de una RAM a) Relacionadas al Medicamento: Propiedades fisicoquímicas, vía de administración, dosis, duración del tratamiento e intervalo. b) Relacionados al Paciente: Edad, sexo, factores genéticos, enfermedades concurrentes y tratamiento concomitantes.
Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos: Reacciones previsibles de tipo A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran: RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc. RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc. RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son: Modificaciones farmacocinéticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante. Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes. Reacciones tipo B Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran: Reacciones por idiosincrasia Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas. Alteraciones farmacocinéticas Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.
Alteraciones farmacodinámicas En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulínico sintetasa.
Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona. Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características:
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.
– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.
Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes. Reacciones de hipersensibilidad o alergia Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.
Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs. Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento. 2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas. 3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción. 4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada). 5 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco. Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros. Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis). b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria. Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme. 2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones. 3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia. En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona. Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T) El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.
También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.
Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc. Reacciones pseudoalérgicas Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina desde basófilos y mastocitos.
Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de contraste y relajantes musculares. Reacciones tipo C Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes. Carcinogénesis Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos. Teratogénesis Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota. – Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores). – Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. – Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse). – Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad. – Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad. – Alteraciones del crecimiento fetal. – Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta. – Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides. Reacciones tipo E Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
A la hora de clasificar las RAM podemos hacerlo de distintas formas, según el punto de vista desde el que enfoquemos el problema. Las clasificaciones más usadas serían: • Según el mecanismo de producción TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales. TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico: Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica. La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo. La introducción de radicales puede comportarse como alergénico. Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica. Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol. La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs: 1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica. 2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias. 3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis. 4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca. Hasta aquí los dos más importantes tipos de RAM. Quizás sería interesante resumir en una tabla las diferencias entre ellas: Características RAM tipo A RAM tipo B ¿PREDECIBLE? SI NO ¿DEPENDIENTE DE LA DOSIS? SI NO ¿FRECUENCIA? ALTA BAJA ¿MORTALIDAD? RARA ALTA Estos dos tipos fueron los primeros en describirse y estudiarse, sin embargo, conforme fueron apareciendo nuevas RAM que no se podían incluir en ambos se crearon nuevos subgrupos, como son los siguientes:
TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor. TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis. • Según la incidencia Criterios CIOSM de clasificación de las RAM . Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10) Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10 Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000 Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000 Muy rara Menos de 1/10000. • Según la gravedad Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita. No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores. Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso. • Según el grado de conocimiento de la RAM Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos. Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento. Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita. La importancia de esta clasificación estriba en que una RAM será tanto más improbable cuanto más desconocida sea, pero también en que será mucho más interesante estudiarla en profundidad en ese caso.
2. Las hormonas poli¬peptídicas se unen generalmente a sus receptores específicos en la membrana celular. El receptor reconoce características estructurales de la hormona que generan un alto grado de especificidad y afinidad. La unión de la hormona al receptor puede provocar cambios conformacionales en la molécula de receptor que permiten la asocia¬ción con el transductor, en el que pueden tener lugar cambios adi¬cionales para permitir la interacción con una enzima en el lado citoplasmático de la membrana celular. Los cambios conformacionales en la enzima, a su vez, hacen que se active su sitio catalítico. Es más, en algunos casos, el complejo receptor "activado" podría, físicamente, abrir un canal iónico en la membrana o tener otros impactos profundos sobre su estruc¬tura. Este proceso se conoce como TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL y a las moléculas participantes en las interacciones se los llama genéricamente transductores o moléculas transductoras. Receptores inotrópicos La primera clase de receptores contiene un canal de ionico intrínseco en su complejo molecular. Los receptores de esta clase corresponden a diversos aminoácidos, como el receptor de glutamato (el receptor NMDA o de GABA asi como el receptor nicotínico de acetilcolina y el receptor de serotonina). Los canales ionicos son proteínas integrales de membrana directamente responsables de los cambios en la actividad eléctrica del SN en virtud de su capacidad de regulación del movimiento de los iones a través de la membrana. Los receptores que contienen canales ionicos están constituidos por 4-5 subunidades que se abren transitoriamente cuando el neurotransmisor se une al receptor, lo que faclita el flujo de ionico de entrada (Na+, Ca+, Cl) y de salida (k+) en la neurona, dando lugar a un potencial sináptico.
Receptores acoplados a proteína G La mator parete de los receptores del SNC no presentan canales ionicos intrínsecos de conductancia en su estructura, sino que regulan la actividad celular mediante segundos mensajeros. La mayoría de los receptores de esta clase no muestran interacciones directa con enzimas que generan segundos mensajeros, sino que transmiten la información a efectores apropiados mediante la activación de proteínas de acoplamiento interpuestas. Estas proteínas son de las familias de receptores acolados a proteina G, que constituyen más del 80% de todos los recptores conocidos en el organismo.
3. ANTAGONISMO, a la disminución o cese de la acción de un fármaco. Tenemos el anatagonismo competitivo, cuando ambos fármacos compiten por el mismo receptor, se conseguira alcanzar el efecto maximo si se administra agonista en cantidad suficiente que desplace al antagonista. En el antagonismo no competitivo, se unen a receptores diferentes, en este tipo de antagonismo no se puede alcanzar el efecto maximo, por mucho que se aumente la cantidad de agonista. En el dualismo de acción, ambos fármacos actuan sobre los mismos receptores, pero se diferencian en la actividad intrínseca.
Antagonismo Competitivo. Antagonismo competitivo reversible o irreversible. Antagonismo competitivo reversible: La unión del antagonista con el receptor resulta reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista. Antagonismo competitivo irrreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta irrreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.
4. EFICACIA. Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales. 5. POTENCIA. En farmacología, expresión de la actividad de un fármaco, en términos de la concentración o la cantidad necesaria para producir un efecto definido, o en relación con el efecto máximo alcanzable. Se suele emplear en farmacología experimental, también como relación entre la cantidad de un fármaco y su efecto, y suele medirse como la concentración a la que un fármaco produce la mitad del efecto máximo posible. Un fármaco más potente (es decir, que necesita menor dosis para producir un mismo efecto) no es necesariamente más eficaz que otro.
JULIO CESAR ESCOBAR RODRIGUEZ MEDICINA IV SEMESTRE
1-). clasificación de las reacciones adversas. Reacción Adversa a Medicamentos, cuyo acrónimo es RAM Según la OMS una RAM sería «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas».
la hora de clasificar las RAM podemos hacerlo de distintas formas, según el punto de vista desde el que enfoquemos el problema. Las clasificaciones más usadas serían: • Según el mecanismo de producción10 o TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales. o TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico: Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica. La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo. La introducción de radicales puede comportarse como alergénico. Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica. Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol. La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs: 1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica. 2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias. 3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis. 4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
1. TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor. 2. TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis. 5. Según la incidencia Artículo principal: Criterios CIOSM de clasificación de las RAM . 1. Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10) 2. Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10 3. Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000 4. Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000 5. Muy rara Menos de 1/10000.11 6. Según la gravedad12 1. Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita. 2. No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores. 7. Según el grado de conocimiento de la RAM 1. Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos. 2. Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento. 3. Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. 4. Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita. 2-). Tipos de recptores asociados a canales ionicos, enzimas y a proteína G. Las proteínas G forman una familia de proteínas caracterizadas por la fijación de GTP (Guanosín trifosfato) y su posterior hidrólisis a GDP (Guanosín difosfato) durante su ciclo funcional, a lo cual deben su nombre. Su utilidad en la fisiología celular es la de actuar como interruptores biológicos mediante la transducción de señales. El ligando se une al GPCR. Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en: • Grandes o heterotriméricas, constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ. Se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana • Pequeñas o monoméricas, con una única subunidad, libres en el citosol y nucleoplasma RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moléculas señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar: una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, haciCuando la molecula señalizadora se une a un receptor transmembrana, el receptor sufre un cambio conformacional que altera la cpa interna de este, permitiendole interactuar con la proteina G en el lado interior de la membrana plasmatica. Todas las proteinas G tienen una estructura general semejante y actuan de forma similar. Estan compuestas de tres subunidades yn el estado inactivo, la unidada tiene unido un molecula de GDP, cuando es activada expulsa el GDp y une GTP, se separa la subunidad Tanto esta como las otras dos subunidades difunden por la membrana, uniendose a diferentes proteinas que van gnerar un segundo mensajero, encargado de iniciar la cascada de transduccion de señales. La unidad a tiene capcidad de hidrolizar GTP, por lo que al cabo de un tiempo el gtp se transforma en GDP, volviendo a la proteina G a su estado inactivo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3-). Que es Antagonismo no competitivo??? Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo: Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que l os antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
4-). Que es eficacia farmacológica?? EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos • ocasionados para producirla en condiciones reales.
5-).que es potencia farmacológica?? POTENCIA: La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial. Es decir, la potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diríamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis administrada en comparación con el segundo para conseguir la misma acción. Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste.
ROGER DE JESUS RESTREPO CARPIO. IV SEMESTRE/ MEDICINA.
1/CLASIFICACIÓN RAWLINGS DE REACCIONES ADVERSAS Reacciones adversas a un medicamento (RAM) es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas(OMS).
Las clasificaciones más usadas serían:
o SEGÚN EL MECANISMO DE PRODUCCIÓN o TIPO A o farmacológica: Por lo general son aaquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis, relativamente frecuentes y rara vez fatales. o TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico: Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica. La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo. La introducción de radicales puede comportarse como alergénico. Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica. Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol. La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs: 1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica. 2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias. 3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis. 4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca. o TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor. o TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
• SEGÚN LA INCIDENCIA . o Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10) o Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10 o Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000 o Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000 o Muy rara Menos de 1/10000.
• SEGÚN LA GRAVEDAD o Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita. o No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores. Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso. • SEGÚN EL GRADO DE CONOCIMIENTO DE LA RAM o Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos. o Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento. o Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. o Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita. Con fines didácticos se ha clasificado las reacciones adversas de la siguiente manera: 1. Hipersensibilidad 2. Idiosincrasia 3. Efecto colateral 4. Efecto toxico 5. Efecto paradójico 6. Efecto de rebote 7. Efecto teratogenico 8. Taquifilaxia 9. Tolerancia 10. Intolerancia 11. Dependencia o fármaco dependencia 12. Reacción de herxheimer
1/TIPOS DE RECEPTORES EN LAS CELULAS ANIMALES Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en: • Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5 HT. • Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos. • Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento. • Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
3/ANTAGONISMO NO COMPETITIVO Cuando el fármaco antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. El antagonista se une al receptor de forma irreversible, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado.
4/EFICACIA Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5/POTENCIA Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Reacción adversa Se consideran reacciones adversas aquellas derivadas de los fármacos prescriptos o dispensados de manera inapropiada o innecesaria. Tipos de Reacciones Adversas Tipo A: Aquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis.
Tipo B: Tienen una posible base farmacogenética. Dentro de esta se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y de idiosincrasia. No son predecibles a priori y no hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta.
Tipo C: Son los efectos indeseados asociados a tratamientos prolongados.
Tipo D: Son las retardadas, es decir, aquellas que aparecen meses o años después de retirado el fármaco. FACTORES DE RIESGO DE LAS REACCIONES ADVERSAS: • Edades extremas de la vida. • Embarazo. • Lactancia. • Enfermedades asociadas (Insuficiencia Renal Crónica, Asma Bronquial, Diabetes Mellitus…). • Polimedicación.
Clasificaciones. • Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante). • Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas. • Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis. • Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo. • Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. • Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente. • Efecto Teratogénico: Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación. • Taquifilaxia: Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente. • Tolerancia: Disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra por un tiempo prolongado. • Intolerancia: Respuesta indeseada muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco. • Dependencia o farmacodependencia: Cuando una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia como resultado de los efectos biológicos de esta. • Resistencia o inmunidad medicamentosa: Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad. • Reacción de Herxheimer: Cuando se usan antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos y estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos. • Reacción por la interacción fármaco – infección viral: Se refiere a la aparición de reacciones adversas por medicamentos en pacientes con enfermedades virales. RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS También conocidos como canales iónicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rápida de la señal a trabes de la sinapsis del sistema nervioso. Transducen directamente una señal química en una señal eléctrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmática. Esto puede inducir inducir un impulso nervioso o alterar la capacidad de otras señales para hacerlo RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS La mayoría de estos actúan como medidores locales y requieren muchos pasos de Transducción intracelular, que finalmente, conducen a la expresión génica. Al igual que las proteínas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molécula señal y en el segundo interactúan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteína quinasa. RECPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G
Aquellos que son capaces de asociarse a una proteína de membrana que liga GTP que traducirá la señal por activación o inhibición de otra enzima de la membrana. Otras proteínas G actuaran directamente sobre canales iónicos modificando su estado.
Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en: • Grandes o heterotriméricas, constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ. Se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana • Pequeñas o monoméricas, con una única subunidad, libres en el citosol y nucleoplasma Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente). Potencia
Se refiere al rango de dosis dentro de la cual una sustancia produce una respuesta creciente, la potencia de una droga esta influenciada por factores tales como la absorción y el metabolismo.
Eficacia
Esta relacionada a una acción más fundamental de la droga, es una medida de la capacidad intrínseca de la droga para producir un efecto, este valor se estima midiendo la altura máxima de la curva dosis-respuesta.
felicito a los que participaron , ahora vean la siguiente actividad, INVESTIGUE QUE ES UN MEDICAMENTO P, y ENVIEME UN LISTADO DE SUS MEDICAMENTOS P , AGONISTAS ADRENERGICOS Y ANTAGONISTAS ADRENERGICOS CON SUS INDICACIONES DE USO CLINICO ,OSEA PARA QUE SIRVE CADA UNO, PLAZO HASTA EL VIERNES
CLASIFICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS A la hora de clasificar las RAM podemos hacerlo de distintas formas, según el punto de vista desde el que enfoquemos el problema. Las clasificaciones más usadas serían: Según el mecanismo de producción TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales. TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico: 1) Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica. 2) La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo. 3) La introducción de radicales puede comportarse como alergénico. 4) Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica. 5) Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol. La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs: 1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica. 2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias. 3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis. 4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca. Nuevos subgrupos, como son los siguientes: TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor. TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis. Según la incidencia Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10) Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10 Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000 Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000 Muy rara Menos de 1/10000. Según la gravedad Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita. No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores. Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso. Según el grado de conocimiento de la RAM Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos. Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento. Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
TIPOS DE RECEPTORES:
Receptores Intracelulares.
Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo. Fármacos que actúan en este tipo de receptores son: a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D. b) Hormonas tiroideas T3 y T4 c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
Receptores Relacionados al Transporte Iónico.
El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular. Su modificación por fármacos produce cambios importantes en la función celular. Los canales iónicos transportan iones a favor de la gradiente electroquímica en tanto que los sistemas enzimáticos de transporte lo hacen contra gradiente.
Receptores Relacionados con Proteína G.
Existe una gran variedad de ligándos endógenos y exógenos, como fármacos alfa y beta adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G . Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G.
El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo: Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
EFICACIA Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia.
POTENCIA Tiene relación con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada. La potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente). existen dos tipos de antagonista: si se unen al sitio en que el agonista normalmente lo hace se trata de antagonistas competitivos; si lo hacen en otro sitio del receptor, se trata de antagonistas no competitivos Los antagonistas no competitivos, al situarse en otro sitio del receptor, no pueden ser desplazados por el agonista, por lo que su efecto persistiría aún en presencia de dosis altas de aquél. Por esta razón, este antagonismo también se conoce como No superable. Potencia y eficacia La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial. Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste. La eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir. Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente. La EFICACIA se refiere al mayor efecto que puede alcanzar un fármaco. En la figura 5, los fármacos B y D tienen la misma eficacia, puesto que alcanzan igual efecto máximo. Se conoce también como Actividad Intrínseca, principalmente cuando se relaciona con la acción en un receptor clasificación Las reacciones adversas medicamentosas pueden dividirse en 2 grandes grupos (Fig. 1): 1.- Reacciones Farmacológicas o de Tipo A: Potencialmente pueden ocurrir en cualquier individuo, y son consecuencia de un aumento del propio efecto del fármaco. En general se caracterizan por ser dependientes de la dosis (a mayor dosis, mayor probabilidad de que se produzca la reacción, y viceversa) y por ser asimismo reversibles (al menos parcialmente) tras suspender el fármaco, o reducir su dosis. Constituyen la gran mayoría de las reacciones adversas por fármacos (80%) e incluyen: - Sobredosis. - Efectos colaterales y secundarios. - Interacciones con otros medicamentos. 2.- Reacciones de Tipo B: Sólo ocurren en unos determinados individuos y no son previsibles. Generalmente persisten en mayor o menor medida durante cierto tiempo tras suspender el fármaco o disminuir su dosis. Constituyen tan solo el 20% del total de reacciones a fármacos. Entre ellas se encuentran: - Intolerancia - Idiosincrasia. - Reacciones inmunes o alérgicas (la mitad aproximadamente de las reacciones tipo B). Por consiguiente y en contra de una creencia bastante general , sólo un 5-10% de las reacciones adversas medicamentosas son de AUTÉNTICAMENTE ALÉRGICAS.
Definición de la OMS Según la OMS las reacciones adversas son cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administración de una dosis de un fármaco para profilaxis, diagnóstico y/o tratamiento, incluyendo los efectos no terapéuticos con excepción de abuso de los mismos, sobre dosis accidental o intencional y fracaso terapéutico.
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO DE UNA RAM
a) Relacionadas al Medicamento: Propiedades fisicoquímicas, vía de administración, dosis, duración del tratamiento e intervalo.
b) Relacionados al Paciente: Edad, sexo, factores genéticos, enfermedades concurrentes y tratamiento concomitantes.
CLASIFICACION DE LAS REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles, comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad. Dentro de este grupo se encuentran: RAM por sobredosis o toxicidad RAM por efecto colateral RAM por efecto secundario
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran: Reacciones por idiosincrasia: por modificación del metabolismo Alteraciones farmacodinámicas
Otra forma de clasificar las RAM es desde el punto de vista en q se enfoque el problema, esta seria • Según el mecanismo de producción TIPO A o farmacológica TIPO B o idiosincrásica TIPO C o efectos a largo plazo TIPO D o efectos de latencia larga
• Según la incidencia Muy frecuente: = >= 1/10 px en contacto con el medicamento. Frecuente: >1/100 pero más que 1/10 Infrecuente: >1/100 pero más de 1/1000 Rara: >1/1000 pero más de 1/10000 Muy rara Menos de 1/10000.
• Según la gravedad Grave: suponga amenaza vital No grave
• Según el grado de conocimiento de la RAM Conocida Poco conocida Desconocida
RECEPTORES Los receptores son macromoléculas celulares generalmente proteicas, capaces de reaccionar con un fármaco y producir una respuesta constante, específica y previsible. La respuesta puede ser de varios tipos: Activación de un sistema enzimático: produciendo una cascada de reacciones. Receptor asociado a un canal iónico: la activación del receptor abre o cierra el canal. Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son: La afinidad (capacidad de un fármaco de fijarse a un receptor) elevada por su fármaco, con el que se fija aún en presencia de una concentración muy pequeña de fármaco. La especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aún cuando sean parecidas.
Unión fármaco-receptor Es generalmente por enlace iónico, es reversible. Aunque a veces puede ser irreversible (antibióticos que se unen a pared bacteriana). A veces el receptor no está en la membrana, sino en el citoplasma o núcleo, y tiene que atravesar la membrana para actuar (ej. hormonas esteroideas). Muchos fármacos no tienen un receptor específico, su acción es inespecífica sobre algún componente. También existen fármacos que no actúan sobre estructuras celulares, actúan o interaccionan físico-químicamente sobre el medio. Receptores acoplados a proteínas G Todos los receptores autónomos acoplados a proteínas de unión GTP (proteínas G). Las G son proteínas serpentinas de la membrana celular, a la que rodean siete veces enroscándose como una “serpiente”. Las proteínas G puede ser estimuladas (Gs) o inhibitorias (Gi). Las proteínas G heterotriméricas tienen tres subunidades: α, β y γ. La subunidad α se puede unir a difosfato de adenosina (GDP) o GTP. Cuando se une a GDP, la unidad alfa se inactiva. Por lo tanto, la actividad estimuladora o inhibidora reside en la subunidad alfa de la proteína G, se denomina αs cuando es estimuladora y αi si es inhibidora. Las proteínas G acoplan los receptores autónomos con las enzimas que ejecutan acciones fisiológicas. Estas enzimas son adenililciclasa y fosfolipasa C, las cuales, a su vez activadas por la proteina G, generan un segundo mensajero (monofosfato cíclico de adenosina [cAMP] o IP3, respectivamente). El segundo mensajero amplifica el mensaje y ejecuta la acción fisiológica final.
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. El antagonista se une al receptor de forma irreversible, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado.
EFICACIA Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
POTENCIA Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
1) CLASIFICACION DE ROWTINGS DE REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas a los medicamentos son los efectos perjudiciales o indeseados que aparecen luego de la administración de un fármaco, ya sea para la prevención, diagnostico o para el tratamiento de una patología. Se deben tener en cuenta varios factores importantes:
Dependientes del fármaco: sus propiedades, la dosis, la velocidad de absorción y la vía de administración.
Dependientes del paciente: edad, sexo ,características genéticas etc.
Extrínsecos: interacción farmacológica y consecuencias a causa del alcohol.
El RAM se clasifica en dos grandes grupos:
RAM TIPO 1 O PREVISIBLES Son las llamadas no inmunológicas debido a que los efectos farmacológicos no tienen relacion con el sistema inmune. Son las mas frecuentes y constituyen el 80% de las RAM.
Generalmente son leves y ellas encontramos los efectos colaterales y los efectos secundarios.
EFECTOS COLATERALES: Efecto que forma parte de la propia acción farmacológica del medicamento, pero cuya aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación. Por ejemplo resequedad de la boca en el curso de un tratamiento con anticolinergicos.
EFECTOS SECUNDARIOS: Efecto que surge como consecuencia de la acción farmacológica, pero que no forma parte de ella. Por ejemplo la hipopotasemia que aparece en el curso de tratamiento con ciertos diuréticos. CAUSAS • Intolerancia a fármacos • Problemas con la eliminación del fármaco • Interacción farmacológica • Falta de una enzima que metaboliza al fármaco. RAM TIPO B O IMPREVISIBLES Son las llamadas inmunológicas debido a que puede desencadenar situaciones alérgicas. No son frecuentes y constituyen el 20% de las RAM totales llegando a producir daños graves en las personas.
Encontramos las reacciones alérgicas y idiosincrásicas.
REACCIONES ALERGICAS: Es una consecuencia exclusiva del sistema inmune que exagera la presencia del fármaco en el organismo Ya que lo reconoce como un elemento antigénico. Sus efectos van desde una irritación cutánea hasta un shock anafiláctico.
REACCIONES IDIOSINCRATICAS: Son reacciones determinadas por la carga genética de la persona que se caracteriza por una anormal que ciertos individuos tienen frente a determinado fármaco.
2) RECEPTORES EN LAS CELULAS ANIMALES, IÓNICAS Y ACOAPLADAS A PROTEINA G
• Los GPCRs son proteínas transmembrana que comparten el dominio intracitoplásmico de unión a proteína G mientras que por el contrario muestran una gran heterogeneidad en la porción extracelular que lleva a cabo la unión de ligando. La proteínas G son capaces de actuar sobre una gran gama de efectores intracelulares desencadenando una gran variedad de respuestas. Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana.
3) ANTAGONISMO NO COMPETITIVO: El antagonista no competitivo no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
En el antagonismo no competitivo, se unen a receptores diferentes, en este tipo de antagonismo no se puede alcanzar el efecto maximo, por mucho que se aumente la cantidad de agonista. En el dualismo de acción, ambos fármacos actuan sobre los mismos receptores, pero se diferencian en la actividad intrínseca.
4) POTENCIA: La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial.
Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste
5) EFICACIA: La eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir. Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente.
MARTHA ARNEDO MENDOZA IV SEMESTRE MEDICINA CURN 2009
¿QUE SON LOS MEDICAMENTOS P? Los medicamentos P; son los que ha seleccionan para prescribir habitualmente, y con los que se ha familiarizado el medico. El concepto de medicamento P también incluye la forma farmacéutica, la pauta de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos P varían de un país a otro y de un médico a otro, debido a las diferencias de disponibilidad y costo, de formularios nacionales y listas de medicamentos esenciales, de cultura médica y de interpretación de la información. Los medicamentos P le evitarán repetir la búsqueda de un medicamento adecuado en la práctica diaria. Y, a medida que el medico los utilice de manera habitual, irá conociendo sus efectos positivos y efectos indeseados con profundidad, lo que será beneficios indiscutibles para paciente. LISTA DE MEDICAMENTOS P AGONISTA ADRENERGICOS AGONISTA ALFA 1 Fenilefrina o Neo - synefina Uso: Vasoconstrictor; tratamiento de la hipotensión arterial, choque, taquicardia supraventricular ; reversión de los circuitos intracardiacos de derecha a izquierda; prolongación de la duración de los anestésicos locales. Dosis: Hipotensión arterial durante la anestesia espinal, epidural o inhalada: SC/IM, 2-5 mg; IV, 50-100 mcg, niños de 1-2 mcg/kg; infusión, 10-200 mcg/min (0.15-4 mcg/kg/min). Para revertir cortocircuito cardiaco derecha-izquierda: IV, 50-100 mcg (1-2 mcg/kg). Taquicardia supraventricular paroxística: IV, 0.5-1 mg (25-30 seg), si la taquiarritmia persiste dar un bolo adicional de 2 mg. Eliminación: Hepática. Farmacocinética: Latencia: IV, <1 min; IM/SC, 10-15 min. Efecto máximo: IV, 1 min. Duración: IV, 15-20 min; IM/SC, 30-120 min. Interacción y toxicidad: Los efectos vasopresores de la fenilefrina aumentan con la ergonovina, inhibidores de la MAO, guanetidina, bretilio y otros simpaticomiméticos. Los antidepresivos tricíclicos pueden aumentar o disminuir su efecto. Aumenta la sensibilidad del corazón a las catecolaminas circulantes con anestésicos inhalados halogenados y vasopresores. Su extravasación puede causar necrosis y esfacelación cutánea. Precauciones: Mucho cuidado en pacientes ancianos, hipertiroidismo, feocromocitoma, hipertensión arterial sistémica, bradicardia, bloqueos cardiacos y aterosclerosis severa. Contraindicado en malformaciones vasculares cerebrales. Indicaciones: hipotensión arterial. Dosis: IV, infusión inicial de 10 mcg/min, después ajustar dosis según respuesta; bolo IV, 40-100 mcg/dosis. 0.2-1 mcg/kg/min. Efecto: alfa-1 +++, agonista alfa-1-adrenérgico. Inicio: inmediato. Duración: 5-20 min. Eliminación: metabolismo hepático, eliminación renal. Efectos secundarios: puede causar hipertensión arterial, bradicardia refleja, constricción de la microcirculación, contracción uterina o vasoconstricción uterina.
METOXAMINA o 2,5-dimetoxinorefedrina.
Acción terapéutica: Estimulante cardíaco. Propiedades; Es una amina simpaticomimética con actividad adrenérgica y dopaminérgica. Indicaciones: Estados hipotensivos que acompañan a la administración de anestésicos raquídeos y fármacos antihipertensivos, durante o después de la administración de ciclopropano o de anestésicos halogenados y para detener la taquicardia supraventricular. Dosificación; Adultos: vía intravenosa, 5-10mg; vía intramuscular, 5-20mg. Niños: vía intravenosa, 80g por kg de peso corporal; vía intramuscular, 250g por kg de peso corporal. Reacciones adversas;Las principales reacciones adversas incluyen cefaleas, sensación de frío, otras sensaciones cutáneas resultantes de la piloerección, sensación de ahogo en cuello y pecho, deseos de orinar, bradicardia excesiva y vómitos explosivos luego de la administración de altas dosis de metoxamina. Precauciones y advertencias; Administrar con precaución a pacientes con enfermedades cardiovasculares. Se recomienda ajustar las dosis iniciales en pacientes con hipertiroidismo, los que hayan recibido tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa en las dos semanas anteriores, y en aquellos hipertensos con descenso temporal de la presión arterial debido a anestesia espinal. No es recomendable utilizar junto con anestésicos locales para prolongar su acción en los lugares de aplicación. No administrar durante el embarazo y la lactancia. Interacciones; Otras sustancias simpaticomiméticas como los descongestivos, algunos supresores del apetito y drogas psicoestimulantes similares a la anfetamina o los inhibidores de la monoaminooxidasa interfieren el catabolismo de metoxamina y pueden producir un aumento del efecto de esta droga. Contraindicaciones; Hipersensibilidad a la droga e hipertensión grave preexistente. Sobredosificación; La hipertensión arterial se puede tratar mediante la administración de fentolamina (5mg) por vía intravenosa.
AGONISTAS ALFA 2
Clonidina *Acción terapéutica: Antihipertensivo. *Propiedades: es un agonista-antagonista, alfaadrenérgico. Se piensa que su acción antihipertensiva se debe a la estimulación de los receptores 2-adrénergicos centrales, y que su acción como depresor en el síndrome de deprivación de opiáceos es el resultado de la actividad inhibidora alfaadrenérgica en zonas del cerebro, tales como el locus coeruleus. Se absorbe bien por vía oral, su unión a proteínas es de aproximadamente 50%, se metaboliza en el nivel hepático y tiene una vida media promedio de 12 horas. El comienzo de su acción antihipertensiva es a los 30 a 60 minutos y alcanza la concentración plasmática máxima a las 3 a 5 horas. Se elimina 65% por vía renal como fármaco inalterado y 20% por vía biliar. Indicaciones: Tratamiento de la hipertensión. Tratamiento del síndrome de abstinencia a los opiáceos (narcóticos). *Dosificación; Como antihipertensivo la dosis usual para adultos inicial es de 100g por vía oral, dos veces al día, y la dosis de mantenimiento es de 100g a 200g 2 a 4 veces por día. Para el tratamiento del síndrome de abstinencia a los opiáceos se puede comenzar con una dosis de prueba de 5g a 6g de clorhidrato de clonidina por kilogramo de peso el primer día. Si hay una respuesta positiva, los siguientes 9 a 10 días se administrarán 17g/kg/día. Los días 11,12 y 13 se reduce la dosis a 50% y el día 14 no se da medicación. *Reacciones adversa; Depresión mental, edema de pies y parte superior de piernas, síndrome de Raynaud, mareos, somnolencia, sequedad de boca, constipación, capacidad sexual disminuida, sequedad y prurito ocular, pérdida del apetito, náuseas y vómitos. *Precauciones y advertencias: Para evitar una hipertensión de rebote no se debe suspender el medicamento en forma brusca. Se debe tener precaución con la ingestión de alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Tener precaución al conducir o realizar trabajos que requieran atención por posible somnolencia. Los ancianos son más sensibles a los efectos hipotensores. Puede disminuir o inhibir el flujo salival, lo que favorece el desarrollo de caries, enfermedad periodontal y candidiasis oral. *Interacciones; El uso simultáneo con antidepresores tricíclicos o anoréxicos, con excepción de la fenfluramina, puede disminuir los efectos hipotensores de la clonidina. La asociación con depresores del sistema nervioso central puede intensificar los efectos depresores de estos medicamentos o de la clonidina sobre aquel sistema. La indometacina y otros AINE pueden antagonizar los efectos antihipertensivos de la clonidina mediante la inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas o por retención de sodio y líquido. El uso simultáneo con la fenfluramina puede incrementar los efectos hipotensores de la clonidina. *Contraindicaciones: Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en las siguientes situaciones: disfunción nodal auriculoventricular, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia coronaria, antecedentes de depresión mental, infarto de miocardio reciente, síndrome de Raynaud, disfunción renal crónica, disfunción nodal-sinusal y tromboangeítis obliterante.
Guanfacina *Acción terapéutica: Antihipertensivo. Agonista 2 adrenérgico. *Propiedades: La guanfacina es un agonista de los receptores adrenérgicos 2, junto con la clonidina y la metildopa; disminuye la actividad simpática al provocar una disminución en la liberación sináptica del neurotransmisor adrenérgico noradrenalina por activación de ese receptor. Es un derivado de la guanidina que al estimular los receptores adrenérgicos 2 presinápticos, en el nivel del tallo cerebral y de la sinapsis final, genera un descenso del tono simpático y, por lo tanto, de los estímulos presores arteriolares. Como consecuencia de ello disminuye la resistencia vascular periférica y la presión arterial. Existe además una menor liberación de renina a través de la disminución de la actividad simpática sobre las células yuxtaglomerulares renales.Se absorbe en forma prácticamente total en el tracto digestivo y su biodisponibilidad es cercana al 100%. Se elimina por la orina (75%), parte como metabolito inactivo y 30% sin modificaciones. El 25% restante se excreta por materia fecal. Su pico plasmático máximo se produce en 1 a 2 horas luego de su ingestión. Tiene una larga vida media, 16 a 34 horas, lo que explica su ritmo posológico de una sola toma diaria. El efecto antihipertensivo se inicia a las 2 horas de administrado, alcanza su efecto máximo a la 6 hora y perdura durante más de 24 horas. La guanfacina se liga a las proteínas plasmáticas en 20 a 30% y a los eritrocitos en un 60%. *Indicaciones; Hipertensión arterial de diferente tipo y grado. Dosificación; Se inicia con 1mg en toma única nocturna. Según la respuesta antihipertensiva lograda y la tolerancia, se puede llegar a 4mg diarios. Si con esas dosis no se alcanza la normotensión, se pueden agregar diuréticos tiazídicos. *Reacciones adversas; Al igual que la clonidina, presenta en forma ocasional efectos indeseables que dependen de la dosis. Se han referido somnolencia, sedación, sequedad de boca y mucosas, constipación, disminución de la libido, náuseas, anorexia, bradicardia. *Precauciones y advertencias; Por su efecto bradicardizante deberá controlarse en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial o enfermedad del nódulo sinusal. No se debe suspender en forma abrupta el tratamiento. Emplear con precaución en sujetos que conduzcan vehículos o maquinarias riesgosas. *Interacciones; No emplear en forma concomitante con alcohol o fármacos neurodepresores. *Contraindicaciones; Bradicardia severa. Disfunción nodal-sinusal. Insuficiencia coronaria o IAM reciente. Síndromes depresivos graves. Insuficiencia renal severa. Patologías cerebrovasculares.
AGONISTAS BETA 1
DOBUTAMINA
*Acción terapéutica; Cardiotónico no digitálico. *Propiedades: La dobutamina es un agente inotrópico de acción directa, cuya actividad primaria es la estimulación de los receptores beta cardíacos, que produce comparativamente menores efectos cronotrópicos, hipertensivos, arritmogénicos y vasodilatadores. La dobutamina no ocasiona la liberación de noradrenalina y dopamina endógena. En pacientes con depresión de la función cardíaca, tanto la dobutamina como el isoproterenol incrementaron el gasto cardíaco en similar magnitud. En el caso de la dobutamina, este incremento no se acompaña de aumento de la frecuencia. Se ha observado, además, en estudios electrofisiológicos de pacientes con fibrilación auricular, una facilitación de la conducción auriculoventricular. El comienzo de la acción de la solución inyectada de dobutamina se verifica al cabo de 1 a 2 minutos; no obstante, pueden requerirse alrededor de 10 minutos para obtener el pico de efecto.La vida plasmática de la dobutamina en seres humanos es de alrededor de 2 minutos. Las principales vías de metilación son la del catecol y la conjugación. En la orina humana, los principales productos de excreción son los conjugados de la dobutamina y la 3-O-metil dobutamina. Este último metabolito es inactivo. Los cambios en las concentraciones de catecolaminas en la sinapsis, producidos por la reserpina y los antidepresivos tricíclicos, no alteran las acciones de la dobutamina en animales, lo que indicaría que estas acciones son independientes de los mecanismos presinápticos. Indicaciones; La dobutamina está indicada cuando se necesita terapéutica parenteral para el soporte inotrópico en el tratamiento en el corto plazo de pacientes adultos con descompensación cardíaca debida a la disminución de la contractilidad resultante, tanto de la enfermedad cardíaca orgánica como por procedimientos quirúrgicos cardíacos. Dosificación; La dobutamina es compatible con los siguientes diluyentes: cloruro de sodio a 0,9%; dextrosa a 5% o 10%; solución de Ringer-lactato con dextrosa a 5%, y solución de Ringer-lactato con dextrosa a 5% y cloruro de sodio a 0,9%. Se recomienda la infusión de 2,5g a 10g/kg/minuto como dosis usual. En raras ocasiones, las cantidades infundidas deben elevarse hasta 40g/kg/minuto para obtener los efectos deseados. La cantidad y el tiempo durante el cual debe realizarse la administración se ajustarán de acuerdo con la respuesta del paciente. Se evaluarán, con ese fin, la frecuencia cardíaca, la presencia de actividad ectópica, la presión arterial, el flujo urinario y, cuando fuere posible, la presión venosa central. *Reacciones adversas; Se han registrado incrementos de la frecuencia cardíaca (de 5 a 15 latidos por minuto) y de la presión arterial, y actividad ectópica ventricular; estos efectos están relacionados con las dosis. También se han informado hipotensión y reacciones en el lugar de la inyección (inflamación y flebitis). *Precauciones y advertencias; Durante la administración de dobutamina, como con cualquier agente adrenérgico, se debe monitorear en forma continua el ECG y la presión arterial. *Contraindicaciones; La dobutamina está contraindicada en pacientes con estenosis subaórtica hipertrófica idiopática y en pacientes con manifestaciones previas de hipersensibilidad a la droga.
ISOPROTERENOL *Sinónimos: Isoprenalina. Isopropilarterenol. N-isopropilnoradrenalina. *Acción terapéutica: Estimulante cardíaco. Broncodilatador. *Propiedades: El isoproterenol es un potente agonista no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos con muy baja afinidad para los receptores alfa-adrenérgicos. Sus efectos beta-estimulantes se observan en la vasodilatación en el musculoesquelético, lechos vasculares renales y mesentéricos, relajación uterina, broncodilatación, estimulación de las 4 propiedades cardíacas. El isoproterenol tiene una buena absorción oral y es metabolizado fundamentalmente en el nivel hepático y en otros tejidos por la COMT (catecol-O-metiltransferasa). *Indicaciones: Por vía intravenosa: shock cardiogénico, crisis aguda de Adams-Stokes; bradicardia severa producida por betabloqueantes. Por vía oral: asma bronquial. *Dosificación: Shock: 2mg se diluyen en 500ml de solución de dextrosa a 5% y se infunden a un ritmo de 0,5g a 5g/min. Asma bronquial: adultos, 10mg a 40mg/día. Reacciones adversas: Palpitaciones, taquicardia, cefalea, rubor, dolor anginoso, náuseas, temblor, mareos, debilidad muscular. También pueden ocurrir con frecuencia arritmias cardíacas, aunque nunca han sido graves. *Precauciones y advertencias:No se recomienda su uso en presencia de hipertiroidismo o diabetes. Embarazo y lactancia. *Contraindicaciones: Angor pectoris, lesión miocárdica grave, hipertensión arterial grave, y pacientes predispuestos a episodios de fibrilación ventricular o taquicardia.
AGONISTAS BETA 2
SALBUTAMOL *Sinónimos; Albuterol. *Acción terapéutica: Broncodilatador. Tocolítico de acción selectiva. *Propiedades: Agonista selectivo 2-adrenérgico. En dosis terapéuticas actúa en el nivel de los receptores 2-adrenérgicos de la musculatura bronquial y uterina, con escasa o ninguna acción en los receptores 1-adrenérgicos de la musculatura cardíaca. *Indicaciones: Broncospasmo en asma bronquial de todos los tipos, bronquitis crónica y enfisema. Síntomas del parto prematuro durante el tercer trimestre del embarazo no complicado por condiciones como placenta previa, hemorragia preparto o toxemia gravídica. *Dosificación: Adultos: jarabe y comprimidos: la dosis efectiva es de 4mg de salbutamol tres o cuatro veces al día. De no obtener una adecuada broncodilatación cada dosis puede aumentarse en forma gradual hasta 8mg. En pacientes ancianos, iniciar el tratamiento con 2mg, tres o cuatro veces al día. Niños de 2 a 6 años: 1 a 2mg 3 o 4 veces al día; de 6 a 12 años: 2mg, 3 o 4 veces al día; mayores de 12 años: 2 a 4mg, 3 o 4 veces al día. Ampollas: vía subcutánea IM o IV, en broncospasmos severos: 8g/kg repitiendo cada 4 horas según necesidad. Cápsulas rotacaps: sólo para uso por inhalación. Broncospasmos agudos, prevención del asma inducida por ejercicio: adultos: 200 a 400g; niños: 200g. Terapéutica de mantenimiento o profiláctica: adultos: 400g, 3 o 4 veces al día.La dosis sólo debe ser aumentada por indicación médica ya que pueden presentarse efectos adversos asociados con una dosificación excesiva. Solución para nebulizar: 2,5mg a 5mg de salbutamol diluido en un volumen final de 2ml a 2,5ml de suero fisiológico como diluyente, o sin diluir para administración intermitente, colocando 10mg en el nebulizador e inhalar hasta producir la broncodilatación. Niños menores de 12 años: 2,5mg de salbutamol en igual procedimiento que para adultos. Aerosol: en el broncospasmo agudo: 100 a 200g; niños: 100g. Dosis de mantenimiento o profiláctica: 200g, 3 o 4 veces al día; niños: 100g, 3 o 4 veces al día. *Reacciones adversas: Muy raramente reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema, urticaria, hipotensión y shock, puede producir hipopotasemia severa. En la terapéutica inhalatoria puede producir broncospasmo paradójico debiendo suspenderse de inmediato el tratamiento e instituir terapéutica alternativa. En casos aislados, calambres musculares transitorios. *Precauciones y advertencias: Puede producir hipopotasemia severa, por lo que en pacientes con asma aguda severa este efecto puede potenciarse por el uso de derivados xantínicos, esteroides, diuréticos. No se recomienda su uso durante el período de lactancia y si bien se reconoce su utilidad en el control del parto prematuro, no se ha establecido total inocuidad en el primer trimestre del embarazo. Puede aumentar los niveles de glucosa en la sangre, por lo que en el diabético puede presentarse un cuadro de cetoacidosis. El tratamiento del parto prematuro con salbutamol aumenta la frecuencia cardíaca materna de 20 a 50 latidos por minuto. *Interacciones: No está contraindicado en pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). No debe prescribirse juntamente con otras drogas betabloqueantes no selectivas, como el propanolol. *Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo. No debe ser usado en amenaza de aborto, durante el primero o segundo trimestre del embarazo.
TERBUTALINA *Acción terapéutica: Broncodilatador. Antiasmático. *Propiedades: Es un agonista de los receptores betaadrenérgicos, que en estudios en animales se demostró que se une preferentemente a los receptores beta 2 pulmonares; sin embargo en estudios clínicos no se observaron efectos preferenciales sobre estos receptores. La acción comienza a partir de los 30 minutos desde su administración y la mejoría máxima de la función pulmonar se produce entre los 60 y 120 minutos; produce disminución de la resistencia pulmonar y respiratoria que dura 4 horas o más. Su vida media es de 3 a 4 horas; cerca de un tercio de la dosis se excreta inalterado por la orina y es capaz de atravesar la barrera placentaria. *Indicaciones: Asma bronquial, bronquitis crónica, enfisema y otras afecciones pulmonares con presencia de broncospasmos como complicación, cuando hay obstrucción reversible de las vías respiratorias. *Dosificación: La dosis recomendada por vía inhalatoria en adultos y niños mayores de 12 años es 0,5mg, según fuere necesario, o cada 6 horas cuando se usa como terapia de mantenimiento. En casos severos cada dosis se incrementará a 1,5mg. La dosis diaria total no debe ser superior a 6,0mg. Niños de 3 a 12 años: 0,5mg según se requiera o, cuando se usa regularmente como terapia de mantenimiento, cada 6 horas. En casos severos la dosis única puede incrementarse a 1,0mg. La dosis diaria total no debe ser superior a 4mg. Vía subcutánea: 0,25mg, que pueden repetirse si el paciente no responde en 15 a 30 minutos. Si el paciente no responde en los 15 a 30 minutos posteriores a la segunda dosis, deberán adoptarse otras medidas, pues no se puede superar la dosis de 0,5mg en un período menor de cuatro horas. *Reacciones adversas: Las reacciones adversas registradas con más frecuencia son temblor y palpitaciones, características de todas las aminas simpaticomiméticas. La mayor parte de estos efectos revierten en forma espontánea en 1 a 2 semanas de tratamiento. *Precauciones y advertencias: Al no haber pruebas concluyentes se recomienda no usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. El amamantamiento debe suspenderse. La seguridad y eficacia de la droga en niños menores de 12 años no se ha establecido. Los beta 2 agonistas deben usarse con precaución en pacientes con hipertiroidismo y cardiopatías. No administrar en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. *Interacciones: No administrar junto con otros broncodilatadores simpaticomiméticos o adrenalina. IMAO: potencian la acción de la terbutalina, usar con precaución. Bloqueantes beta-adrenérgicos: antagonismo. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la terbutalina o a las aminas simpaticomiméticas. *Sobredosificación: Se presentan taquicardia, extrasístoles, hipotensión, mareos, sudoración, cefaleas, náuseas, vómitos, hiperglucemia. El tratamiento de la sobredosificación debe incluir sostén cardíaco y respiratorio si fuere necesario.
EFEDRINA *Sinónimos: Isoefedrina. Acción terapéutica: Broncodilatador adrenérgico, vasopresor. *Propiedades: Estimula los receptores adrenérgicos 2 en los pulmones para relajar el músculo liso bronquial; alivia el broncospasmo, aumenta la capacidad vital, disminuye el volumen residual y reduce la resistencia de las vías aéreas. Puede también inhibir la liberación de histamina inducida por antígenos. Como vasopresor actúa en los receptores adrenérgicos 1 en el corazón y aumenta la fuerza de contracción mediante un efecto inotrópico positivo en el miocardio. Esta acción aumenta el gasto cardíaco y eleva la presión arterial sistólica y, habitualmente, la diastólica. Actúa sobre los receptores alfa-adrenérgicos de los vasos sanguíneos de la mucosa nasal; produce vasoconstricción, lo que origina descongestión nasal. Estimula la corteza cerebral y los centros subcorticales, y muestra sus efectos en la narcolepsia y estados depresivos. Se absorbe en forma rápida luego de su administración oral, IM o subcutánea. Se metaboliza en el hígado y se elimina por vía renal. *Indicaciones: En su forma parenteral está indicada para contrarrestar los efectos hipotensores de la anestesia raquídea o de otros tipos de anestesia por conducción no tópica. Hipotensión aguda. Por vía oral: rinitis vasomotora, sinusitis aguda, fiebre del heno, congestión sinusal. Como estimulante del SNC en el tratamiento de la narcolepsia y estados depresivos. Como coadyuvante en la terapéutica de la urticaria. *Dosificación: Adultos: vía oral, 25mg a 50mg cada 3 o 4 horas si es necesario; dosis pediátricas: 3mg/kg/día fraccionados en 4 a 6 tomas; inyectable: vía IM, IV o subcutánea 12,5mg a 25mg. Vasopresor: 25mg a 50mg; se repite si fuere necesario. IV: 5mg a 25mg en forma lenta, repetidos en un período de 5 a 10 minutos si fuere necesario. Dosis máxima para adultos: 150mg/día. Dosis pediátricas: IV o subcutánea 3mg/kg/día divididos en 4 o 6 veces. *Reacciones adversas: Requieren atención médica, de manifestarse: cianosis, dolor en el pecho, convulsiones, fiebre, taquicardia, cefaleas, alucinaciones, hipertensión, náuseas o vómitos, ansiedad, nerviosismo, dilatación de pupilas o visión borrosa no habituales, debilidad severa o temblores. *Precauciones y advertencias: Se recomienda tomar la medicación unas horas antes de acostarse, para disminuir la posibilidad de insomnio. Si se administra durante el alumbramiento puede producir aceleración de la frecuencia cardíaca fetal, no se debe utilizar cuando la tensión arterial materna supere 130/80. *Interacciones: El uso simultáneo de corticoides o ACTH puede aumentar el metabolismo de los corticoides, lo que hace necesario ajustar la dosificación. La alcalinización de la orina producida por antiácidos, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los citratos o el bicarbonato sódico disminuyen la excreción urinaria de efedrina. El uso simultáneo de bloqueantes alfaadrenérgicos u otros medicamentos con esta acción puede disminuir la respuesta presora a la efedrina. Los efectos antihipertensivos o los de los diuréticos utilizados como antihipertensivos pueden estar disminuidos cuando se utilizan en forma simultánea con efedrina. El uso simultáneo con broncodilatadores adrenérgicos puede originar una mutua inhibición de sus efectos terapéuticos. Los estimulantes del SNC pueden originar estimulación aditiva. Puede aumentar el riesgo de arritmias cardíacas con el uso simultáneo de glucósidos digitálicos o levodopa. Los antidepresivos tricíclicos pueden disminuir el efecto presor de la efedrina. *Contraindicaciones: La relación riesgo-beneficio debe evaluarse en presencia de angor pectoris, arritmias cardíacas, insuficiencia coronaria, hipertensión, diabetes mellitus, glaucoma de ángulo cerrado, hipertiroidismo, feocromocitoma e hipertrofia prostática.
LISTA DE MEDICAMENTOS P ANTAGONISTA ADRENERGICOS BETA BLOQUEADORES ATENOLOL *Acción terapéutica: Antihipertensivo. Bloqueante betaadrenérgico. *Propiedades: Actúa con afinidad preferente sobre los receptores cardíacos 1, aunque también tiene afinidad para los receptores vasculares periféricos o bronquiales 2. Como su cardioselectividad no es absoluta, las dosis elevadas de atenolol pueden bloquear los receptores 2. Carece de actividad simpaticomimética intrínseca y de efecto estabilizador de la membrana. Reduce la actividad simpática, por lo que se indica en el angor pectoris. Se absorbe 50% por vía oral, su fijación a las proteínas es baja (6% a 16%); se metaboliza mínimamente en el hígado y 85% a 100% se excreta por vía renal, en forma inalterada. Su vida media es de 6 a 7 horas y aumenta de 16 a 27 horas o más en pacientes con disfunción renal. *Indicaciones: Hipertensión esencial. Angor pectoris. Arritmias cardíacas. Coadyuvante del tratamiento de la estenosis subaórtica hipertrófica. *Dosificación: Hipertensión: la mayoría de los pacientes responden a una dosis de 100mg/día en una toma única; algunos pueden ser mantenidos con una dosis de 50mg/día. Angor pectoris: la dosis eficaz es de 100mg en dosis única diaria o en 2 tomas de 50mg. Arritmias: luego del tratamiento IV con atenolol puede indicarse una terapéutica de mantenimiento por vía oral con 50mg a 100mg/día. En pacientes con insuficiencia renal deberá ajustarse la posología, dado que la eliminación de esta droga se produce por vía urinaria. En los pacientes ancianos la reducción del metabolismo y de la capacidad de excreción puede aumentar la depresión miocárdica y requerir una disminución de la dosis. *Reacciones adversas: Las más comunes son frialdad en las extremidades, fatiga muscular y, en casos aislados, bradicardia. En ocasiones se han presentado trastornos del sueño, igual que con otros betabloqueantes. Existen posibilidades de bloqueo A-V, insuficiencia cardíaca, crisis asmática o hipoglucemia. En caso de erupciones cutáneas tipo psoriasis deberá suspenderse el tratamiento, por probable hipersensibilidad al fármaco. *Precauciones y advertencias: Como con todos los betabloqueantes no se deberá interrumpir el tratamiento en forma brusca a los pacientes anginosos, ya que puede provocar trastornos del ritmo, infarto de miocardio o muerte súbita. Se deberá tener precaución en pacientes asmáticos y en los que presentan fenómeno de Raynaud. *Interacciones: No debe administrarse junto con verapamilo. No se deberá comenzar el tratamiento con uno de estos fármacos sin haber suspendido el otro, por lo menos 7 días antes. Se deberá tener precaución en caso de asociación con antiarrítmicos de clase I, como la disopiramida. La reserpina potencia su acción en asociación con betabloqueantes. En tratamientos conjuntos se deberá controlar al paciente para prevenir la hipotensión o bradicardia excesiva. Puede indicarse con clonidina, pero teniendo presente la potenciación del efecto bradicárdico. El uso de anestésicos por inhalación (halotano) en forma simultánea con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de depresión miocárdica. Al indicarse con atenolol los hipoglucemiantes orales o insulina pueden potenciar su efecto hipoglucémico. *Contraindicaciones: Bloqueo cardíaco de 2do. o 3er. grado. Shock cardiogénico. Embarazo y lactancia. Se deberá tener presente que el atenolol atraviesa la barrera placentaria. Niños. Insuficiencia cardíaca manifiesta, bradicardia sinusal.
BISOPROLOL *Acción terapéutica: Bloqueante 1 selectivo. *Farmacología clínica; Es un bloqueante de los receptores 1 adrenérgicos altamente selectivo, y de relevante efecto estabilizador de membrana. Presenta una escasa afinidad por los receptores 2 de la musculatura lisa bronquial y vascular, así como por los receptores 2 implicados en la regulación metabólica. Por ello, bisoprolol no afecta la resistencia aérea ni los efectos metabólicos mediados por receptores 2. Su actividad 1 selectiva se mantiene a dosis superiores de las terapéuticamente recomendadas y no presenta efecto inotrópico negativo. Presenta una buena absorción digestiva luego de su administración oral y aproximadamente un 30% de bisoprolol se halla unido a proteínas plasmáticas. El 50% es metabolizado por el hígado, dando metabolitos inactivos que se excretan por orina, mientras que el otro 50% se elimina por la misma vía sin modificar. Dado que la eliminación tiene lugar en la misma proporción en hígado y riñones, no se suele requerir un ajuste de dosificación en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La cinética del bisoprolol es lineal e independiente de la edad. Sus niveles plasmáticos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable y crónica (NYHA Clase III) son mayores y la vida media se prolonga en comparación con los valores de los pacientes sanos. La administración de bisoprolol en pacientes con enfermedad coronaria sin insuficiencia cardíaca, reduce la frecuencia cardíaca y el volumen minuto, y por lo tanto el gasto cardíaco. En la administración crónica, disminuye la resistencia vascular periférica que se ve aumentada al inicio de la terapia. *Indicaciones: Hipertensión. Angina pectoris. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable de moderada a severa, con función ventricular sistólica reducida, en asociación con inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) y diuréticos y, opcionalmente, glucósidos cardíacos. *Dosificación: Hipertensión: 2,5mg por día. Dosis máxima: 10mg por día. Insuficiencia cardíaca crónica: terapia escalonada y gradual: 1,25mg una vez al día durante 1 semana; si la tolerancia es buena se aumentará la dosis a 2,5mg una vez al día durante 1 semana adicional. Luego se aumentará a 3,75mg una vez al día durante 1 semana adicional y a 5mg una vez al día durante las siguientes 4 semanas. Dosis de mantenimiento: 10mg una vez al día. *Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas incluyen cansancio, agotamiento, mareos, dolor de cabeza, trastornos del sueño, depresión, menor caudal de lágrimas, trastornos auditivos, sensación de frío, insensibilidad en las extremidades, bradicardia, bloqueos auriculoventriculares, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, descenso brusco de la presión arterial, hipotensión ortostática, espasmos bronquiales en pacientes con historia de asma bronquial o trastornos de las vías respiratorias, náuseas, vómitos, diarrea, constipación, debilidad y calambres musculares. *Precauciones y advertencias: Debe usarse con precaución en pacientes con broncospasmo, diabetes mellitus. Interacciones: La administración simultánea con antagonistas de calcio produce una mayor reducción de la presión arterial, un retardo en la transmisión de la excitación auriculoventricular y una disminución de la fuerza de contractibilidad del músculo cardíaco. . *Contraindicaciones; Insuficiencia cardíaca aguda o crónica, shock cardiogénico, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (sin marcapasos), síndrome del nodo sinusal, trastorno en la transmisión de la excitación entre el nódulo sinusal y las aurículas (bloqueo senoauricular), bradicardia inferior a 60 latidos por minuto previa al inicio del tratamiento, hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 100mmHg), oclusión arterial periférica avanzada y estadios tardíos de trastornos arteriales periféricos o espasmos vasculares en dedos del pie y de la mano (síndrome de Raynaud), feocromocitoma no tratado, hipersensibilidad al bisoprolol y acidosis metabólica.
ALFA BLOQUEADORES CARVEDILOL *Acción terapéutica: Antihipertensivo. Bloqueante alfaadrenérgico y betaadrenérgico. *Propiedades: Es un bloqueante no selectivo de los receptores adrenérgicos , 1 y 2, químicamente relacionado con las ariletanolaminas. Produce vasodilatación periférica debido al bloqueo de los receptores 1 adrenérgicos, reducción de la resistencia vascular periférica e hipotensión arterial. Es un bloqueante adrenérgico no cardioselectivo, que carece de actividad simpaticomimética intrínseca (ASI) y sólo posee una débil acción estabilizante de membrana (AEM). Su efecto antihipertensivo se potencia con el agregado de otros fármacos, como diuréticos tiazídicos ((hidroclorotiazida), betabloqueantes (atenolol, labetalol, propanolol) y antagonistas del calcio (nifedipina, nitrendipina). También ha demostrado ser eficaz en sujetos con angina de pecho estable o insuficiencia cardíaca (clase II o III) con mejoramiento de los diferentes parámetros hemodinámicos.Luego de su administración por vía oral, el carvedilol se absorbe en forma rápida y alcanza su pico sérico máximo 1 o 2 horas después de su ingestión. Debido a su carácter lipofílico se distribuye ampliamente por los tejidos extravasculares. Su biodisponibilidad es baja y variable (25%) debido a que sufre una importante biotransformación hepática (fenómeno de primer paso hepático). Estudios experimentales y clínicos han confirmado que el carvedilol es un bloqueante de los receptores adrenérgicos 1, 1 y 2. Su metabolismo es fundamentalmente hepático; 60% se elimina por bilis y heces, en cambio la eliminación por orina es mínima (< 2%); por ello en sujetos con insuficiencia hepática severa (cirrosis) se debe evitar su empleo, a diferencia de lo que ocurre en pacientes con falla renal. Presenta una elevada ligadura con las proteínas del plasma (= 95%) y una larga vida media (> 14 horas). *Indicaciones: Hipertensión arterial leve o moderada, en especial cuando se asocia con hiperlipidemia, insuficiencia renal, o diabetes no insulinodependiente. *Dosificación: La dosis media es de 25 a 50mg por día. Se recomienda, al iniciar el tratamiento, emplear 12,5mg diarios durante 2 o 3 días; se puede aumentar a 25mg por día si la respuesta terapéutica no es la adecuada. En pacientes hipertensos refractarios se pueden emplear 50mg por día en una toma única y es posible adicionar otros agentes antihipertensivos (diuréticos, antagonistas del calcio, IECA). En hipertensos añosos se aconseja iniciar el tratamiento con bajas dosis (12,5mg) e ir aumentándola cada 2 semanas hasta un máximo de 50mg/día. En presencia de insuficiencia renal no se requiere modificar la dosis. *Reacciones adversas: La tolerancia del fármaco es buena y solamente en una baja proporción (7%) de pacientes se han señalado cefalea, fatiga, vértigo, broncospasmo, náuseas, rash cutáneo. En sujetos mayores de 65 años se han informado ocasionalmente (2%) hipotensión ortostática, con mareos y vértigo cuando se emplean dosis mayores de 25mg por día. *Precauciones y advertencias: Si bien el carvedilol no afecta la homeostasis de la glucosa, deberá controlarse periódicamente la glucemia, por el riesgo potencial de una hipoglucemia brusca en pacientes diabéticos insulinodependientes o no. *Contraindicaciones; Insuficiencia hepática severa, bloqueo A-V de segundo y tercer grado, bradicardia severa, shock, enfermedades pulmonares obstructivas (asma bronquial, enfisema) insuficiencia cardíaca descompensada. Acidosis metabólica. En el embarazo y lactancia se evaluará la relación riesgo-beneficio.
1/CLASIFICACIÓN RAWLINGS DE REACCIONES ADVERSAS Reacciones adversas a un medicamento (RAM) es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas(OMS).
Las clasificaciones más usadas serían:
o SEGÚN EL MECANISMO DE PRODUCCIÓN o TIPO A o farmacológica: Por lo general son aaquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis, relativamente frecuentes y rara vez fatales. o TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico: Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica. La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo. La introducción de radicales puede comportarse como alergénico. Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica. Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol. La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs: 1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica. 2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias. 3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis. 4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca. o TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor. o TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
• SEGÚN LA INCIDENCIA . o Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10) o Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10 o Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000 o Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000 o Muy rara Menos de 1/10000.
• SEGÚN LA GRAVEDAD o Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita. o No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores. Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso. • SEGÚN EL GRADO DE CONOCIMIENTO DE LA RAM o Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos. o Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento. o Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. o Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita. Con fines didácticos se ha clasificado las reacciones adversas de la siguiente manera: 1. Hipersensibilidad 2. Idiosincrasia 3. Efecto colateral 4. Efecto toxico 5. Efecto paradójico 6. Efecto de rebote 7. Efecto teratogenico 8. Taquifilaxia 9. Tolerancia 10. Intolerancia 11. Dependencia o fármaco dependencia 12. Reacción de herxheimer
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente). Potencia Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada. Eficacia Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia: Clasificaciones. Reacciones abversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante). • Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas. • Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis. • Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo. • Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. • Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
Los efectos de casi todos los fármacos se producen como consecuencia de su interacción con componentes macro m o l e c u l a res del organismo. Así, los fármacos, generalmente sustancias de naturaleza química, son capaces de provocar modificaciones bioquímicas específicas sobre determinados órganos o sistemas modulando procesos patológicos (se producirá un efecto “terapéutico”) o alterando funciones fisiológicas (se producirá un efecto “tóxico”).
FARMACO – RECEPTOR: Son aquellos que miden la magnitud de la respuesta biológica producida como consecuencia de la unión de un fármaco a su receptor va a ser proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados y, por tanto, de la concentración del fármaco a nivel de su sitio de acción. Podemos encontrar varias clases de receptores que son:
1. Receptores Intracelulares. Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo. Fármacos que actúan en este tipo de receptores son: a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D. b) Hormonas tiroídeas T3 y T4 c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
2. Receptores Relacionados con Proteína G. Existe una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos, como fármacos - y -adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G . Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G, El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual Forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.
3. Proteína G. Existe toda una familia de proteínas G. Estas son proteínas reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya función es transducir, a nivel de la membrana celular, la señales externas vía receptor que llegan a las células y activar el (los) sistema(s) efector(es). La primera proteína G fue purificada en 1980. Los sistemas efectores a los que están asociadas se listan en la tabla I. Las proteínas G son heterotrímeros formados por una subunidad que fija e hidroliza el GTP y dos subunidades, y . La subunidad es la que da especificidad a la proteína G. y es la que posee los sitios aceptores de la toxina del cólera (estimulante de la proteína GS) y la toxina pertussis (inhibe la atividad de la proteína Gi). El complejo GTP-subunidad es la forma activa de la proteína G, capaz de activar los sistemas efectores.
RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc. EFICACIA: Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5)POTENCIA: Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
1)---clasificasion Una reacción adversa por medicamentos es una reacción no deseada que se produce en un paciente cuando el medicamento es administrado para el tratamiento o prevención de una enfermedad. La información sobre las reacciones adversas a medicamentos es más bien escasa, tanto por lo que respecta a datos provenientes de compañías farmacéuticas, como de estadísticas nacionales de farmacovigilancia. Según datos de estudios norteamericanos, un 30% de pacientes ingresados desarrollan reacciones adversas medicamentosas durante su estancia hospitalaria y aproximadamente un 3% de los ingresos son debidos a este tipo de reacciones. No existen en la actualidad datos fiables referidos a niños aunque se piensa que, debido al uso menos frecuente que hacen de fármacos (si bien esto cada vez es menos cierto), este tipo de reacciones son menos frecuentes en niños que en adultos.
Clasificación
Las reacciones adversas medicamentosas pueden dividirse en 5 grandes grupos :
1.- Reacciones Farmacológicas o de Tipo A:
Potencialmente pueden ocurrir en cualquier individuo, y son consecuencia de un aumento del propio efecto del fármaco. En general se caracterizan por ser dependientes de la dosis (a mayor dosis, mayor probabilidad de que se produzca la reacción, y viceversa) y por ser asimismo reversibles (al menos parcialmente) tras suspender el fármaco, o reducir su dosis. Constituyen la gran mayoría de las reacciones adversas por fármacos (80%) e incluyen: - Sobredosis. - Efectos colaterales y secundarios. - Interacciones con otros medicamentos.
2.- Reacciones de Tipo B:
Sólo ocurren en unos determinados individuos y no son previsibles. Generalmente persisten en mayor o menor medida durante cierto tiempo tras suspender el fármaco o disminuir su dosis. Constituyen tan solo el 20% del total de reacciones a fármacos. Entre ellas se encuentran: - Intolerancia - Idiosincrasia. - Reacciones inmunes o alérgicas (la mitad aproximadamente de las reacciones tipo B). Por consiguiente y en contra de una creencia bastante general , sólo un 5-10% de las reacciones adversas medicamentosas son de AUTÉNTICAMENTE ALÉRGICAS.
3)Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
4)Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota. – Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores). – Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. – Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse). – Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad. – Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad. – Alteraciones del crecimiento fetal. – Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta. – Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
5)Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
2)----Tipos de recptores en enzimas ,canales ionicos y proteína G.
Las proteínas G son esenciales para numerosos aspectos fisiológicos y patológicos. Actúan como transportadores de la información de muchas hormonas, neurotransmisores, quimioquinas y factores autocrinos y paracrinos a través de la membrana plasmática. Las proteínas G forman una familia de proteínas caracterizadas por la fijación de GTP (Guanosín trifosfato) y su posterior hidrólisis a GDP (Guanosín difosfato) durante su ciclo funcional, a lo cual deben su nombre. Su utilidad en la fisiología celular es la de actuar como interruptores biológicos mediante la transducción de señales. El ligando se une al GPCR. Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en: • Grandes o heterotriméricas, constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ. Se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana • Pequeñas o monoméricas, con una única subunidad, libres en el citosol y nucleoplasma RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moléculas señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar: una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, haciCuando la molecula señalizadora se une a un receptor transmembrana, el receptor sufre un cambio conformacional que altera la cpa interna de este, permitiendole interactuar con la proteina G en el lado interior de la membrana plasmatica.
La unidad a tiene capcidad de hidrolizar GTP, por lo que al cabo de un tiempo el gtp se transforma en GDP, volviendo a la proteina G a su estado inactivo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3)---Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor.
4)--- Eficacia Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5)--- Potencia Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica.
Los medicamentos P son los que ha seleccionado cada médico para prescribir habitualmente y con los que se encuentra familiarizado, de manera que constituyen su primera elección para determinadas indi-caciones clínicas. Así, se evita repetir en la práctica clínica diaria la búsqueda del medicamento adecuado y, a medida que lo utiliza, va conociendo su efectividad y reacciones adversas con profundidad, lo que reporta beneficios indiscutibles a los pacientes. El concepto de medicamento P no sólo incluye el principio activo, sino también la forma farmacéutica, la posología y la duración del tratamiento
Medicamentos p: Los medicamentos P son los que ha seleccionado para prescribir habitualmente, y con los que se ha familiarizado. Constituyen su elección preferida para determinadas indicaciones. El concepto de medicamento P también incluye la forma farmacéutica, la pauta de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos P varían de un país a otro y de un médico a otro, debido a las diferencias de disponibilidad y costo, de formularios nacionales y listas de medicamentos esenciales, de cultura médica y de interpretación de la información. Los medicamentos P le evitarán repetir la búsqueda de un medicamento adecuado en la práctica diaria. Lista de medicamentos p PAIDOTERIN DESCONGESTIVO Jar. P-AM 1 Polvo P-AM 2 Polvo P-AM 3 Polvo PANCREASE Cáps. PANFUNGOL Comp. 200 mg PANFUNGOL Crema 2% PANFUNGOL Gel tópico 2% PANFUNGOL Ovulos 400 mg PANFUNGOL Polvo 2% PANFUNGOL Susp. 20 mg/ml PANKREOFLAT Grag. PANOTILE Gotas óticas PANTECTA BLISTER Comp. entéricos 40 mg PANTECTA BLISTER Comp. recub. 20 mg PANTENIL Sol. tópica 1% PANTOCARM I.V. Polvo para iny. 40 mg PANTODRIN Sol. tópica 20 mg/ml PANTOK Comp. 10 mg PANTOK Comp. 20 mg PANTOK Comp. 40 mg PANTOMICINA E.S. comp. 500 mg PANTOMICINA E.S. sobr. 1.000 mg PANTOMICINA E.S. sobr. 500 mg PANTOMICINA FORTE Susp. 500 mg/5 ml PANTOMICINA Gran. sobre 250 mg PANTOMICINA Susp. 250 mg PANTOMICINA Vial IV 1 g PARACETAMOL MUNDOGEN FARMA EFG Comp. 500 mg PARACETAMOL MUNDOGEN FARMA EFG Comp. 650 mg PARAPRES Comp. 16 mg PARAPRES Comp. 4 mg PARAPRES Comp. 8 mg PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg PARIET Comp. 10 mg PARIET Comp. gastrorresistentes 20 mg PARIZAC Cáps. 20 mg PARLODEL 2,5 mg Comp. 2,5 mg PARLODEL 5 mg Cáps. 5 mg PAROCIN 15 Comp. ranurado 15 mg PAROCIN 7,5 Comp. 7,5 mg PAROXETINA MERCK EFG Comp. 20 mg
Agonista adrenérgicos Los agonistas adrenérgicos inducen respuestas similares a las obtenidas por estimulación de las fibras adrenérgicas, como resultado de la activación de receptores adrenérgicos α y β de las células efectoras. A estos agonistas se les denomina también aminas simpaticomiméticas, por ser químicamente aminas y poseer la capacida de imitar los efectos producidos por la estimulación simpática. Fármacos agonistas adrenérgicos Agonistas no selectivos y: Adrenalina: Noradrenalina: Isoproterenol: Agonistas 1 selectivo: Los agonistas α1 estmiulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen: Fenilefrina: Nafazolina: Agonista 2 selectivo: Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpático mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor y opios. Algunos receptores α2 incluyen: Clonidina: Metildopa: Agonista 1 selectivo: Los agonistas β1 estmiulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo estimulación cardíaca. Son usados en el tratamiento del shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluyen: Dobutamina: Agonista 2 selectico: Los agonistas β2 estmiulan la actividad de la adenilil ciclasa, cerrando los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen: Salbutamol: Terbutalina: Antagonista adrenergicos Los antagonistas adrenérgicos se oponen a los efectos producidos por la estimulación de las fibras posganglionares adrenérgicas al bloquear los receptores adrenérgicos α y β de las células efectoras autonómicas. Se les denomina también bloqueadores adrenérgicos. Específicamente, los antagonistas adrenérgicos pueden ser divididos en dos grupos: • Alfa bloqueante; con aplicación en investigaciones sobre la función del sistema nervioso autonómico y para el tratamiento clínico del feocromocitoma, hipertensión y la hiperplasia benigna de próstata.1 • Beta bloqueante; útlies para una ámplia gama de condiciones clínicas, como la hipertensión arterial, cardiopatía isquémicas, trastornos del ritmo cardíaco y trastornos endocrinológicos, entre otras.
Medicamentos p El concepto de medicamento P consiste en algo más que el nombre de un producto farmacológico. También incluye la forma farmacéutica, la pauta de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos P varían de un país a otro y de un médico a otro, debido a las diferencias de disponibilidad y coste, de formularios nacionales y listas de medicamentos esenciales, de cultura médica y de interpretación de la información. Sin embargo, el principio tiene validez universal. Los medicamentos P le evitarán repetir la búsqueda de un medicamento adecuado en la práctica diaria. Y, a medida que los utilice de manera habitual, irá conociendo sus efectos y efectos indeseados con profundidad, lo que reportará beneficios indiscutibles al paciente.
Agonistas adrenérgicos Un agonista adrenérgico es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomiméticos. Agonistas α1 Los agonistas α1 estmiulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen: • Metoxamina • Metilnorepinefrina • Oximetazolina • Fenilefrina Agonistas α2 Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpático mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor y opios. Algunos receptores α2 incluyen: • Clonidina (agonista mixto del receptor alfa2-adrenérgico e imidazolina-I1) • Guanfacina (preferencia por el adrenoreceptor del subtipo alfa2A) • Guanabenz (el agonista más selectivo por el alfa2-adrenérgico, a diferencia de la imidazolina-I1) • Guanoxabenz (metabolito del guanabenz) • Guanetidina (agonista del receptor alfa2-periférico) Agonista β1 Los agonistas β1 estmiulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo estimulación cardíaca. Son usados en el tratamiento del shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluyen: • Dobutamina • Isoproterenol (tanto β1 como β2)
Agonista β2 Los agonistas β2 estmiulan la actividad de la adenilil ciclasa, cerrando los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen: • Salbutamol (albuterol en los Estados Unidos) • Fenoterol • Formoterol • Isoproterenol (β1 y β2) • Metaproterenol • Salmeterol • Terbutalina • Clenbuterol Antagonistas adrenérgicos: En farmacología, un antagonista adrenérgico es una sustancia que actúa inhibiendo la acción de los receptores adrenérgicos, por lo que es un tipo de simpaticolítico y tiene acciones contrarias a los agonistas adrenérgicos. Específicamente, los antagonistas adrenérgicos pueden ser divididos en dos grupos: • Alfa bloqueante; con aplicación en investigaciones sobre la función del sistema nervioso autonómico y para el tratamiento clínico del feocromocitoma, hipertensión y la hiperplasia benigna de próstata.1 • Beta bloqueante; útlies para una ámplia gama de condiciones clínicas, como la hipertensión arterial, cardiopatía isquémicas, trastornos del ritmo cardíaco y trastornos endocrinológicos, entre otras.
FARMACOVIGILANCIA CLASIFICACION DE LAS REACCIONES ADVERSAS
Clasificaciones. Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas. Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis. Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo. Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente. Efecto Teratogénico: Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación. Taquifilaxia: Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente. Tolerancia: Disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra por un tiempo prolongado. Intolerancia: Respuesta indeseada muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco. Dependencia o farmacodependencia: Cuando una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia como resultado de los efectos biológicos de esta. Resistencia o inmunidad medicamentosa: Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad. Reacción de Herxheimer: Cuando se usan antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos y estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos. Reacción por la interacción fármaco – infección viral: Se refiere a la aparición de reacciones adversas por medicamentos en pacientes con enfermedades virales.
TIPOS DE RECEPTORES CELULARES Receptores transmembrana Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta al dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción. En este caso, la hormona no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula. Reconocimiento de la hormona por los receptores transmembrana El reconocimiento de la estructura química de una hormona por el receptor de la hormona utiliza los mismos mecanismos de enlace no covalente como los puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas, fuerzas hidrófobas y de Van der Waals. La equivalencia entre la unión hormona-receptor y la hormona libre es igual a: [H] + [R] <-> [HR], con
[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor unido a la hormona Lo importante de la fuerza de la señal transmitida por el receptor es la concentración de complejos hormona-receptor, que es definida por la afinidad que existe entre la hormona con su receptor, por la concentración de la hormona y por la concentración del receptor. La concentración de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la señal, siempre que los otros dos valores sean constantes. En reacciones rápidas, la producción de hormonas por las células puede almacenarse en forma de prohormonas, y rápidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario. También la célula puede modificar la sensibilidad del receptor, por ejemplo por la fosforilación. También por la variación del número de receptores que pueden modificar la fuerza total de señalización en el interior de la celula. Receptores nucleares Los receptores nucleares o citoplasmátics son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína. Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular. La importancia de la fuerza de la señal es la concentración de hormona, que está regulada por: • Biosíntesis y secreción de hormonas por los órganos endocrinos: Por ejemplo el hipotálamo recibe información, tanto eléctrica como bioquímica. El hipotálamo produce factores liberadores de hormonas que actúan sobre la hipófisis y activa la producción de hormonas hipofisarias, las cuales activan los órganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificación de la señal original que procede del hipotálamo. La liberación de hormonas enlentece la producción de estas hormonas por medio de una inhibición reactiva (feedback), para evitar una producción aumentada. • Disponibilidad de la hormona en el citoplasma: Muchas hormonas pueden ser convertidas en formas de depósito por la célula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible. • Modificación de las hormonas en el tejido diana: Algunas hormonas pueden ser modificadas por la célula diana, de modo que no activan el receptor hormonal y así reducen la cantidad de hormonas disponibles. Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores específicos del ADN llamados elementos sensibles a hormonas (HREs, del inglés Hormone Responsive Elements), que son secuencias de ADN que están situados en la región promotora de los genes que son activados por el complejo hormona receptor. Como este complejo activa la transcripción de determinados genes, estas hormonas también se llaman inductores de la expresión genética. La activación de la transcripción de genes es mucho más lenta que las señales que directamente afectan a proteínas ya existentes. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Sin embargo la señal de transducción a través de receptores solubles afecta sólo a algunas proteínas. Receptores esteroideos Los receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activación del receptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN. Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. Además la actividad del receptor esteroideo puede ser aumentada por la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal, como resultado de otras formas de señal de transducción, por ejemplo como por un factor de crecimiento. RXS y receptores huérfanos Estos receptores moleculares pueden ser activados por: • Una hormona clásica que entra en la célula por difusión. • Una hormona que fue sintetizada en la célula, como por ejemplo retinol, de un precursor o prohormona, que puede ser transportada hacia la célula a través del torrente sanguíneo. • Una hormona que fue completamente sintetizada en el interior de la célula por ejemplo, las prostaglandinas. Estos receptores están localizados en el núcleo y no están acompañados de proteínas carabina. En ausencia de hormona, se une a su secuencia específica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se activa la transcripción de genes que estaban reprimidos. RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTEÍNAS G A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento. Uno de los extremos, el extremo amino terminal de la proteína, queda ubicado en el exterior de la célula; si seguimos la hebra, penetra en la membrana por el primer segmento transmembranal, llega al interior celular y se dirige hacia fuera formándose un nuevo segmento transmembranal, vuelve a entrar, y así sucesivamente hasta formar los siete dominios transmembranales y quedando el extremo final, el carboxilo terminal de la proteína, en el interior. Receptores: En los animales, los receptores son células especializadas distribuidas por todo el cuerpo y encargadas de recoger la información del medio y enviarla a los centros nerviosos. Existen diversos tipos de receptores. Los quimiorreceptores son estimulados por distintas sustancias químicas disueltas en agua o gaseosas: constituyen el sentido del gusto y del olfato. Los mecanorreceptores responden a la presión mecánica y detectan movimiento, tacto, presión y sonido. Los termorreceptores detectan cambios de temperatura y reaccionan ante el calor y el frío. Los fotorreceptores responden ante la luz y permiten la captación de imágenes. Por último, los nociceptores o receptores de dolor, responden a un exceso de calor o presión o a la presencia de sustancias químicas irritantes, produciendo una sensación desagradable conocida como dolor. La recepción de estímulos la realizan generalmente los órganos de los sentidos. No obstante, hay receptores por todo el cuerpo para informar de las variaciones internas. LOS CINCO SENTIDOS
Estímulos Receptores Sentidos Luz Ojo Vista Sonido Oído Oído Sustancias gaseosas Fosas nasales Olfato Sustancias en disolución Lengua (papilas gustativas) Gusto Táctiles Piel Tacto Antagonismo No Competitivo. El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente). Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
El sinergismo y antagonismo no siempre ocasionan problemas terapéuticos y por el contrario, sus efectos son buscados. Por ejemplo en el caso de los antihistamínicos se disminuye la somnolencia si se administran simultáneamente con cafeína; los betalactámicos se administran simultáneamente con aminoglucósidos para potenciar el efecto bactericida.
Potencia Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Eficacia Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirlas en condiciones reales. La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica.
Observe como para todos los fármacos, a pesar de que la dosis aumente, la respuesta terapéutica no aumenta (pero sí los efectos tóxicos). Lo anterior significa que cada fármaco produce una respuesta máxima, la cual no se incrementa a pesar de incrementar la dosis.
El efecto terapéutico, el mecanismo de acción, las indicaciones y contraindicaciones, las precauciones, las reacciones adversas, el margen de seguridad, y si se presenta antagonismo o sinergismo con otros medicamentos que se administren simultáneamente. El conocimiento de estas características redundará en un uso más racional de los medicamentos; además que prepara al personal de Enfermería para las actividades que debe realizar en su diaria labor, en lo relacionado con la administración de los mismos.
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante). • Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas. • Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis. • Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo. • Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. • Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente. • Efecto Teratogénico: Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación. • Taquifilaxia: Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente. • Tolerancia: Disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra por un tiempo prolongado. • Intolerancia: Respuesta indeseada muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco. • Dependencia o farmacodependencia: Cuando una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia como resultado de los efectos biológicos de esta. • Resistencia o inmunidad medicamentosa: Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad. • Reacción de Herxheimer: Cuando se usan antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos y estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos. • Reacción por la interacción fármaco – infección viral: Se refiere a la aparición de reacciones adversas por medicamentos en pacientes con enfermedades virales.
Tipos de receptores celulares Receptores transmembrana Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta al dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción. En este caso, la hormona no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula. Reconocimiento de la hormona por los receptores transmembrana El reconocimiento de la estructura química de una hormona por el receptor de la hormona utiliza los mismos mecanismos de enlace no covalente como los puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas, fuerzas hidrófobas y de Van der Waals. La equivalencia entre la unión hormona-receptor y la hormona libre es igual a: [H] + [R] <-> [HR], con
[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor unido a la hormona Lo importante de la fuerza de la señal transmitida por el receptor es la concentración de complejos hormona-receptor, que es definida por la afinidad que existe entre la hormona con su receptor, por la concentración de la hormona y por la concentración del receptor. La concentración de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la señal, siempre que los otros dos valores sean constantes. En reacciones rápidas, la producción de hormonas por las células puede almacenarse en forma de prohormonas, y rápidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario. También la célula puede modificar la sensibilidad del receptor, por ejemplo por la fosforilación. También por la variación del número de receptores que pueden modificar la fuerza total de señalización en el interior de la celula. Receptores nucleares Los receptores nucleares o citoplasmátics son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína. Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular. La importancia de la fuerza de la señal es la concentración de hormona, que está regulada por: • Biosíntesis y secreción de hormonas por los órganos endocrinos: Por ejemplo el hipotálamo recibe información, tanto eléctrica como bioquímica. El hipotálamo produce factores liberadores de hormonas que actúan sobre la hipófisis y activa la producción de hormonas hipofisarias, las cuales activan los órganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificación de la señal original que procede del hipotálamo. La liberación de hormonas enlentece la producción de estas hormonas por medio de una inhibición reactiva (feedback), para evitar una producción aumentada. • Disponibilidad de la hormona en el citoplasma: Muchas hormonas pueden ser convertidas en formas de depósito por la célula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible. • Modificación de las hormonas en el tejido diana: Algunas hormonas pueden ser modificadas por la célula diana, de modo que no activan el receptor hormonal y así reducen la cantidad de hormonas disponibles. Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores específicos del ADN llamados elementos sensibles a hormonas (HREs, del inglés Hormone Responsive Elements), que son secuencias de ADN que están situados en la región promotora de los genes que son activados por el complejo hormona receptor. Como este complejo activa la transcripción de determinados genes, estas hormonas también se llaman inductores de la expresión genética. La activación de la transcripción de genes es mucho más lenta que las señales que directamente afectan a proteínas ya existentes. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Sin embargo la señal de transducción a través de receptores solubles afecta sólo a algunas proteínas. Los detalles de la regulación genética todavía no son del todo conocidos. Todos los receptores nucleares tienen una estructura modular similar: donde CCCC es el dominio de unión al ADN que contiene dedos de zinc, es el dominio de unión al ligando. El último es también responsable de la dimerización de la mayoría de los receptores nucleares más importantes que se unen al ADN. Como tercera función, contienen elementos estructurales que son responsables de la transactivación, usada para la comunicación con el aparato de la traducción o síntesis de proteínas. Los dedos de zinc en el dominio que se une el ADN, estabiliza la unión con el ADN por medio de contactos con fosfatos del esqueleto del ADN. Las secuencias de ADN que hacen juego con el receptor son normalmente repetición hexaméricas, tanto invertidas como evertidas. Las secuencias son bastante parecidas, pero su orientación y distancia son los parámetros por los que los dominios que se unen al ADN de los receptores pueden distinguire de forma diferente. Receptores esteroideos Los receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activación del receptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN. Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. Además la actividad del receptor esteroideo puede ser aumentada por la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal, como resultado de otras formas de señal de transducción, por ejemplo como por un factor de crecimiento. Este comportamiento es llamado crosstalk. RXS y receptores huérfanos Estos receptores moleculares pueden ser activados por: • Una hormona clásica que entra en la célula por difusión. • Una hormona que fue sintetizada en la célula, como por ejemplo retinol, de un precursor o prohormona, que puede ser transportada hacia la célula a través del torrente sanguíneo. • Una hormona que fue completamente sintetizada en el interior de la célula por ejemplo, las prostaglandinas. Estos receptores están localizados en el núcleo y no están acompañados de proteínas carabina. En ausencia de hormona, se une a su secuencia específica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se activa la transcripción de genes que estaban reprimidos. RECEPTORES QUE SE ACOPLAN PROTEÍNAS G A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento. Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5), podemos imaginarlos como un hilo en el que hemos enhebrado muchas perlas. Cada perla representa un aminoácido, los ladrillos con que se forman nuestras proteínas. Esta larga hebra atraviesa la membrana plasmática en siete ocasiones. Uno de los extremos, el extremo amino terminal de la proteína, queda ubicado en el exterior de la célula; si seguimos la hebra, penetra en la membrana por el primer segmento transmembranal, llega al interior celular y se dirige hacia fuera formándose un nuevo segmento transmembranal, vuelve a entrar, y así sucesivamente hasta formar los siete dominios transmembranales y quedando el extremo final, el carboxilo terminal de la proteína, en el interior. De tal forma, que se tienen: los dos extremos, siete segmentos transmembranales y las asas que los unen tanto en su parte extracelular como en la intracelular (tres en cada caso, véase la figura 5). Así observamos a estos receptores vistos lateralmente. Si ahora ponemos esos dominios transmembranales como columnas que atraviesan la membrana plasmática, podremos imaginar su aspecto mirando al receptor desde afuera de la célula (ver figura 5), como lo vería la hormona. Si miramos con cuidado, veremos que entre las columnas se forma un espacio, una bolsita o nido, que es donde la hormona se une en muchos de los casos. Recordemos por un momento el ejemplo de la mano que recibe a la pelota.
Estructura de un receptor de la familia de los receptores acoplados a proteínas G o de los siete dominios transmembranales. En la parte superior (A) se ilustra una representación de estos receptores, en plano, sañalando su topología. En la parte inferior (B), se ilustra una representación del receptor en tres dimensiones, visto desde la cara extracelular y señalando la zona de interacción con la hormona. Este tipo de receptores es muy común, hay receptores de este tipo para muchos de los neurotransmisores más conocidos y para muchas hormonas. Podemos indicar, sólo a manera de ejemplos, que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras. Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora entidades químicas concretas, que se pueden estudiar para entender su funcionamiento. Así, por técnicas de ingeniería genética se han podido producir cambios en lugares específicos de la estructura de algunos de estos receptores para conocer exactamente con cuáles aminoácidos hace contacto la hormona para activar a los receptores. Es decir, se ha podido localizar el sitio de unión para el mensajero. Es notable que no sólo receptores para hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura. Otros receptores que nos ponen en contacto con el mundo externo también tienen esta estructura de siete dominios transmembranales. Así, el receptor para la luz que se encuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, también tiene este tipo de estructura, y lo mismo sucede con los receptores para diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los receptores para diversos sabores de nuestra mucosa gustativa. Es realmente maravilloso observar cómo la naturaleza ha conservado ciertas estructuras bioquímicas fundamentales y las usa para muy diversos fines. Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican con enzimas que generan señales en el interior celular. Estas señales son sustancias que se forman por la acción catalítica de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la señal intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a cabo desde el momento de la activación del receptor hasta la formación del segundo mensajero se le llama transducción, porque es la transformación de un tipo de señal en otra; es decir, de señal extracelular a señalintracelular. Estos segundos mensajeros son los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la propagación intracelular de la señal y finalmente a los efectos fisiológicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de transducción mejor conocidos. Receptores En los animales, los receptores son células especializadas distribuidas por todo el cuerpo y encargadas de recoger la información del medio y enviarla a los centros nerviosos. Existen diversos tipos de receptores. Los quimiorreceptores son estimulados por distintas sustancias químicas disueltas en agua o gaseosas: constituyen el sentido del gusto y del olfato. Los mecanorreceptores responden a la presión mecánica y detectan movimiento, tacto, presión y sonido. Los termorreceptores detectan cambios de temperatura y reaccionan ante el calor y el frío. Los fotorreceptores responden ante la luz y permiten la captación de imágenes. Por último, los nociceptores o receptores de dolor, responden a un exceso de calor o presión o a la presencia de sustancias químicas irritantes, produciendo una sensación desagradable conocida como dolor. La recepción de estímulos la realizan generalmente los órganos de los sentidos. No obstante, hay receptores por todo el cuerpo para informar de las variaciones internas. LOS CINCO SENTIDOS Estímulos Receptores Sentidos Luz Ojo Vista Sonido Oído Oído Sustancias gaseosas Fosas nasales Olfato Sustancias en disolución Lengua (papilas gustativas) Gusto Táctiles Piel Tacto Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente). Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
El sinergismo y antagonismo no siempre ocasionan problemas terapéuticos y por el contrario, sus efectos son buscados. Por ejemplo en el caso de los antihistamínicos se disminuye la somnolencia si se administran simultáneamente con cafeína; los betalactámicos se administran simultáneamente con aminoglucósidos para potenciar el efecto bactericida.
Potencia Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Eficacia Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia:
Curva Dosis - Respuesta
La respuesta del fármaco 1 se inicia al administrar una dosis de 50 mg/día, y alcanza una respuesta terapéutica máxima del 58%.
La respuesta del fármaco 2 se inicia con una dosis de 100 mg/día (el doble del fármaco 1) y se obtiene una respuesta terapéutica máxima del 31%.
La respuesta del fármaco 3 se inicia con una dosis de 150 mg/día y se logra una respuesta terapéutica máxima del 69%.
La respuesta del fármaco 4 se inicia con una dosis de 200 mg/día y se logra una respuesta terapéutica del 48%.
Observe como para todos los fármacos, a pesar de que la dosis aumente, la respuesta terapéutica no aumenta (pero sí los efectos tóxicos). Lo anterior significa que cada fármaco produce una respuesta máxima, la cual no se incrementa a pesar de incrementar la dosis.
Del análisis anterior se puede concluir lo siguiente:
El fármaco 1 es el más potente porque es el que requiere menor dosis (50 mg/día) para iniciar su respuesta terapéutica (independientemente de la magnitud de la respuesta).
El fármaco 4 es el menos potente porque la respuesta se inicia con una dosis alta (4 veces mayor que la dosis del fármaco 1).
El fármaco 3 es el más eficaz pues produce una respuesta terapéutica máxima del 69% (independiente de la dosis administrada), mientras que el menos eficaz es el fármaco 2, pues su respuesta terapéutica es tan solo del 31%.
El profesional de Enfermería debe dominar cada uno de los anteriores términos para que en el momento de administar un medicamento conozca cuál es la acción farmacológica, el efecto terapéutico, el mecanismo de acción, las indicaciones y contraindicaciones, las precauciones, las reacciones adversas, el margen de seguridad, y si se presenta antagonismo o sinergismo con otros medicamentos que se administren,simultáneamente.
Medicamentos p Los medicamentos P son los que ha seleccionado cada médico para prescribir habitualmente y con los que se encuentra familiarizado, de manera que constituyen su primera elección para determinadas indi-caciones clínicas. Así, se evita repetir en la práctica clínica diaria la búsqueda del medicamento adecuado y, a medida que lo utiliza, va conociendo su efectividad y reacciones adversas con profundidad, lo que reporta beneficios indiscutibles a los pacientes.
Agonistas adrenérgicos Un agonista adrenérgico es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomiméticos. Agonistas α1 Los agonistas α1 estmiulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Antagonista adrenergicos Los antagonistas adrenérgicos se oponen a los efectos producidos por la estimulación de las fibras posganglionares adrenérgicas al bloquear los receptores adrenérgicos α y β de las células efectoras autonómicas. Se les denomina también bloqueadores adrenérgicos. CESAR MARTINEZ
Los medicamentos P son los que ha seleccionan para prescribir habitualmente, y con los que se ha familiarizado el medico. El concepto de medicamento P también incluye la forma farmacéutica, la pauta de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos P varían de un país a otro y de un médico a otro, debido a las diferencias de disponibilidad y costo, de formularios nacionales y listas de medicamentos esenciales, de cultura médica y de interpretación de la información. Los medicamentos P le evitarán repetir la búsqueda de un medicamento adecuado en la práctica diaria. Y, a medida que el medico los utilice de manera habitual, irá conociendo sus efectos positivos y efectos indeseados con profundidad, lo que será beneficios indiscutibles para paciente
Un agonista adrenérgico es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomimeticos. Sus acciones son opuestas a las de los antagonistas adrenérgicos, es decir, los beta bloqueantes y los alfa bloqueantes
Clasificación Existen dos tipos fundamentales de agonistas adrenérgicos, los agonistas de los receptores alfa y de los receptores beta. En total, son cinco las categorías de los receptores adrenérgicos: α1, α2, β1, β2, y β3 y los agonistas varían en su especificidad entre los receptores. Sin embargo, también existen otros mecanismos de lograr agonismo adrenérgico. Debido a que la epinefrina y la norepinefrna son sustancias de amplio espectro, los agonistas adrenérgicos tienden a ser más selectivos y, por ende, útiles en la farmacología.
Agonistas α1
Los agonistas α1 estimulan la actividad de la fosfolipasas C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen: Metoxamina Metilnorepinefrina Oximetazolina fenilefrina
Agonistas α2
Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpatico mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor. Algunos receptores α2 incluyen: Clonidina (agonista mixto del receptor alfa2-adrenérgico e imidazolina-I1) Guanfacina (preferencia por el adrenoreceptor del subtipo alfa2A) Guanabenz (el agonista más selectivo por el alfa2-adrenérgico, a diferencia de la imidazolina-I1) Guanoxabenz (metabolito del guanabenz) Guanetidina(agonista del receptor alfa2-periférico)
Agonista β1 Los agonistas β1 estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo estimulación cardiaca. Son usados en el tratamiento del sock cardiogenico, insuficiencia cardiaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluye Dobutamina isoproterenol (tanto β1 como β2)
Agonista β2
Los agonistas β2 estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, cerrando los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen: Salbutamol Fenoterol Formoterol Isoproterenol(β1 y β2) Metaproterenol Salmeterol Terbutalina clenbuterol
Isoproterenol: se usa en la clínica como un aerosol inhalado para la terapia del asma. Aunque es un activador de los receptores adrenérgicos, su acción se asemeja a los medicamentos que tienden a ser agonistas más selectivos de los receptores β2-adrenérgicos, debido a su capacidad de causar relajación de las viás aéreas respiratorias. Se usa también en ampollas con el nombre comercial Isuprel y en forma de píldora sublingual para el tratamiento del asma, bronquitis crónica y enfisema. Usado con precauciones médicas, puede ser usado para el tratamiento de arritmias del tipo torsades de pointes y, por lo general, cuando el trastorno no responde al magnesio
Fenilefrina :usado principalmente como descongestivo y como un agente para dilatar la pupila e incrementar la presión arterial. La fenilefrina ha sido recientemente usado en el mercado como sustituto de la seudo efedrina, aunque se ha sugerido que la fenilefrina tomada por vía oral no es más eficaz en sus acciones como descongestionante que un placebo. Nafazolina: se usa para aliviar el enrojecimiento debido a irritaciones menores del ojo, tales como aquellas causadas por resfríos, polvo, viento, smog, polen, natación o el uso de lentes de contacto. Clonidina: El uso principal de esta medicación es el tratamiento de la hipertensión. Actúa estimulando ciertos receptores cerebrales (de tipo alfa-adrenérgico) que a su vez relajan los vasos sanguíneos de otras partes del cuerpo, haciendo que se ensanchen. Tiene especificidad por los receptores presinápticos α2 en el Centro Vasomotor del SNC. Esta unión inhibe la producción de Norepinefrina, disminuyendo de ese modo la actividad simpática, predominando la actividad parasimpática. Metildopa: antihipertensivo de acción central Dobutamina: esta indicada para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca asociada a incremento de la frecuencia cardiaca y resistencias vasculares sistémicas Salbutamol: está indicado para: Asma agudo: alivio de los síntomas durante el tratamiento del asma y otros padecimientos con obstrucción de la vía respiratoria (incluyendo EPOC) Protección contra el asma inducido por ejercicio Algunas condiciones como la hipercalemia Al ser un agonista β2 el Salbutamol también es usado en obstetricia. Se puede admnistrar Salbutamol intravenoso para relajar el músculo liso del útero. Clenbutero: es usado para tratar enfermedades de tipo asmático en humanos, pero ciertos países no aprueban su uso, como por ejemplo EE. UU. y el Reino Unido, esto es debido en parte a que posee una vida media muy larga (35 horas en algunos casos), lo que provoca problemas a la hora de ajustar las dosis. Por tanto es un fármaco que no goza de mucha popularidad en tratamientos médicos, siendo más efectivos otros Betaadrenérgicos como la Terbutalina o el Salbutamol, que poseen vidas medias más cortas. México es uno de los países donde el clembuterol (bajo el nombre de genérico de clenbuterol) se vende en forma aislada o combinada con un mucolítico. Terbutalina: acciones broncodilatadoras, por lo que se indica en medicina en el tratamiento a corto plazo del asma, y de obstrucciones pulmonares como el enfisema y la bronquitis crónica, así como un tocolítico con el fin de retardar un posible nacimiento prematuro1 o la resucitación fetal intraparto.2 No se evidencian beneficios a largo plazo con el uso de la terbutalina para prevenir un parto prematuro, especialmente en comparación con la cantidad de efectos secundarios por el uso de este medicamento como tocolítico.3 La forma inhalada de la terbutalina comienza a tener efecto en unos 15 minutos y su acción puede durar hasta 6 horas. Puede producir mareos, tremores, dolor de cabeza y, en el feto, hipoglucemia. Anfetamina: es utilizada para pasar largas noches sin dormir, apareciendo en forma de polvo, fácilmente obtenible, que es inhalado. Los efectos van desde euforia, vista borrosa y energía no habitual a sudoración, vómitos y ataques de ansiedad. Los consumidores pueden pasar varios días consecutivos sin dormir, con el consecuente cansancio psíquico que lleva a veces a crisis de paranoia y ansiedad. La anfetamina produce un síndrome denominado psicosis anfetamínica, parecido a la psicosis cocaínica o a la esquizofrenia paranoide. Efedrina: En su forma paren terral está indicada para contrarrestar los efectos hipotensores de la anestesia raquídea o de otros tipos de anestesia por conducción no tópica y la hipotensión aguda. Por vía oral, para rinitis vasomotora, sinusitis aguda, fiebre del heno, congestión sinusal. Como estimulante del SNC, en el tratamiento de la narcolepsia y estados depresivos. Finalmente, como coadyuvante en la terapéutica de la urticaria.
Antagonista adrenérgico
Es una sustancia que actúa inhibiendo la acción de los receptores adrenérgicos, por lo que es un tipo de simpático lítico y tiene acciones contrarias a los agonistas adrenérgicos
Función Los antagonistas adrenérgicos bloquean las acciones de los neurotransmisores endógenos epinefrina y norepinefrinaPor el momento no se conocen acciones de utilidad clínica anti-dopaminérgicos en el SNP, pero el bloqueo de receptores dopaminércios en el SNC son de gran importancia clínica.
Clasificación Específicamente, los antagonistas adrenérgicos pueden ser divididos en dos grupos: Alfa bloqueante; con aplicación en investigaciones sobre la función del sistema nervioso autónomo para el tratamiento clínico de la, hipertensión y la hiperplasia benigna de próstata Beta bloqueante; útiles para una amplia gama de condiciones clínicas, como la HTA, cardiopatía isquemica, trastornos del ritmo cardiaco y trastornos endocrinológicos, entre otras Algunos fármacos Efedrina: Tiene efecto de los receptores α, β, SNC Utilidad clínico Tratamiento de asma y descongestión nasal. Este eleva la presión arterial sistólica y diastolita e induce vasoconstricción y estimulación cardiaca. También eleva la contractilidad muscular e provoca estimula discreta del SNC . Anfetamina:Tiene efecto de los receptores α, β, SNC. Uso clínico estimulador e nivel central α vascular, incrementa la tensión arterial estimulación β, depresión, hiperactividad en niños, narcolepsia, y control de apetito. No recomendable el uso en estado de embarazo. Este es un estimulante del Uncen el tratado de niños con síndrome de deficiencia de atención. Doxazosin:Este también recibe el nombre de terazosin y doxazosin. Este es un fármaco bloqueante selectivo de los receptores α1 adrenérgicos, que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la hipertrofia prostática. Uso clínico reducen la resistencia vascular periférica y la tensión arterial al producir relajación del músculo liso arterial y venoso Prazosin:Fármaco bloqueante de los receptores -1-adrenérgicos potsinápticos, que se emplea en el tratamiento de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, el síndrome de Raynaud, la feocromocitoma y la hipertrofia prostática. Terazosin:Tiene efecto bloqueador selectivo competitivo de lo receptores α1 sus efectos es reducir la resistencia cardiovascular periférica y tensión arterial, relaja los músculos liso arterial y venoso. Acebutolol:Tiene efecto por el receptor β1 y β2. Este tiene actividad agonista intrínseca; uso terapéutico en la hipertensión arterial, se utiliza para las personas hipertensas con alteración pulmonar. Metaprolol:Fármaco que antagoniza receptores β-adrenérgicos. (β1) Uso terapéutico en la hipertensión arterial. Ayuda a reducir el gasto cardiaco y la secreción de renina.
Pindolol:Tiene receptores β1 y β2. Uso terapéutico en la hipertensión arterial, tratamiento con diabéticos. Propranolol: Tiene receptores β1, β2 uso clínico en la hipertensión, glaucoma, migraña, hipertiroidismo, angina de pecho e infarto del miocardio. Este es un antagonista no selectivo uso clínico a nivel candió vascular; reduce el Gasto Cardiaco, deprime la actividad sinoauricular y áurico ventricular, a nivel vasoconstricción periférica; reduce gasto cardiaco y disminuye la tensión arterial, a nivel Broncoconstricción; contrae los músculos lisos bronquio lar. Uso terapéutico en la hipertensión: atenúa la tensión arterial en hipertensión arterial y reduce el gasto cardiaco. Glaucoma: disminuye la presión intraocular en individuos con glaucoma. Migraña: se utiliza para disminuir la incidencia y gravedad de los ataques. Hipertiroidismo: impiden la estimulación simpática que se presenta en la misma la protege de arritmias cardiacas graves. Angina de pecho: reduce el requerimiento de oxigeno del músculo cardiaco, este incrementa la tolerancia al ejercicio moderado. Infarto del miocardio: incrementa el consumo de oxigeno en el músculo cardiaco isquémico y ayuda a atenuar la incidencia de muerte súbita por arritmias tras un infarto del miocardio. Timolol: Este bloque los receptores β1 y β2. Uso terapéutico es para reducir la producción de humor acuoso en el ojo, forma tópica; para el glaucoma crónico de ángulo abierto y en la hipertensión arterial sistémica; personas con alteraciones funcional pulmonar, es utilizado en pacientes diabéticos hipertensos. Reserpina: Fármaco que inhibe la actividad adrenérgica y dopaminérgica en el sistema nervioso central. Se ha utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial. Uso clínico en personas hipertensas que atenúan la tensión arterial y frecuencia cardiaca. Guanetidina: Fármaco bloqueante del sistema nervioso simpático, que se usa como antihipertensivo. Este anula la reacción del nervio adrenérgico a la estimulación por parte de las simpático miméticas, su uso clínico para la hipertensión
El medicamento P ha sido seleccionado en función de su eficacia, pero en este punto, el médico debe asegurarse la efectividad sobre ese paciente concreto. Para ello debe evaluar qué posibilidad que tiene el principio activo de alcanzar el objetivo terapéutico, y valorar la conveniencia de la forma farmacéutica. También debe valorar la seguridad, en relación con los posibles efectos adversos, las contraindicaciones y las interacciones.
La información sobre la eficacia del fármaco proviene de ensayos clínicos controlados, y los efectos adversos se conocen gracias a los estudios preclínicos, los ensayos clínicos y el seguimiento postcomercialización. La conveniencia contempla cuestiones relacionadas con la patología a tratar y con las características del medicamento.
Es preciso comparar las acciones farmacológicas de estos tres grupos con mayor detalle. En este proceso se deben aplicar cuatro criterios más: eficacia, seguridad, conveniencia y coste del tratamiento. Naturalmente, la eficacia sigue siendo de primera importancia. Más adelante se trata del coste del tratamiento
LISTA DE MEDICAMENTOS
Terbutalina Fármaco agonistas de los receptores adrenérgicos β2 el cual se caracteriza por tener acciones broncodilatadoras, por lo que se indica en medicina en el tratamiento a corto plazo del asma, y de obstrucciones pulmonares como el enfisema y la bronquitis crónica, así como un tocolítico con el fin de retardar un posible nacimiento prematuro1 o la resucitación fetal intraparto.2 No se evidencian beneficios a largo plazo con el uso de la terbutalina para prevenir un parto prematuro, especialmente en comparación con la cantidad de efectos secundarios por el uso de este medicamento como tocolítico.3 La forma inhalada de la terbutalina comienza a tener efecto en unos 15 minutos y su acción puede durar hasta 6 horas. Puede producir mareos, tremores, dolor de cabeza y, en el feto, hipoglucemia.
GUAFIRINA Tratamiento de la hipertensión arterial. Se excreta 50% inalterado por orina, resto se metaboliza en hígado, derivado de la fenilacetilguanidina. Agonista alfa-2 adrenérgico más selectivo para los receptores alfa-2 que la clonidina. Disminuye la presión arterial al activar los receptores del tallo encefálico, con supresión resultante de la actividad de éste,Biodisponibilidad oral casi completa. Vida media de 12-24 hrs, los efectos adversos son similares a la clonidina, aunque son más leves en la guanfacina. Puede ocurrir síndrome de supresión después de la interrupción repentina de su administración, pero es menos frecuente y más leve que el síndrome de supresión por clonidina. SALBUTAMOL o albuterol es un agonista β2 adrenérgico de efecto rápido utilizado para el alivioSe utiliza en el tratamiento del asma bronquial, bron¬co¬s¬pasmo reversible y otros procesos asociados a obstrucción reversible de las vías respiratorias como bronquitis y enfisema pulmonar, bronquiectasia e infecciones pul¬mo¬nares,alivio de la crisis de disnea aguda debido a broncocons¬tricción. Es útil en la profilaxis de asma bronquial, broncospasmo inducido por ejercicio o exposición a un alergeno conocido e inevitable El sulfato de salbutamol puede adminisrarse por inhalación para producir un efecto directo sobre el músculo liso de los bronquios. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada 100 ml de JARABE contienen: Sulfato de salbutamol equivalente a................................. 40 mg de salbutamol Cada 100 g de SUSPENSIÓN en aerosol contienen: Salbutamol.............................................. 0.11475 g ó 0.12745 g. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al SALBUTAMOL. ISOPROTERENOL El isoproterenol o isoprenalina es un medicamento simpaticomimético que actúa a nivel de los receptores beta adrenérgicos. se usa para el tratamiento del asma relajando las vías aéreas y permitiendo un mayor flujo de aire. Se usa también contra la bronquitis y la enfisema.
Beta 2 (β2): Estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, cerrando los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC.
ISOPRENALINA: Es una catecolamina sintética que estimula exclusivamente los b -receptores. Aumenta la FC y la fuerza de contracción. Relaja el músculo liso de los bronquios, por lo que suele utilizarse como tratamiento alternativo de los broncodilatadores usuales. Aumenta la PA, incrementando el Gasto Cardiaco y disminuyendo la resistencia periférica. Efectos adversos : taquicardia, en ningún caso debe usarse en enfermos con intoxicación digitálica ; rubor facial ; sudoración ; utilizado simultáneamente con adrenalina pueden producirse arritmias graves ; aumenta significativamente la demanda de oxígeno del miocardio. Indicaciones : control temporal de una bradicardia severa que no cede con atropina y bloqueos cardiacos extremos resistentes a la atropina. Administración : intravenosa exclusivamente.
Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca
Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
Reacciones por idiosincrasia Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
Alteraciones farmacocinéticas Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas.Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
Alteraciones farmacodinámicas En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente.
Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota. – Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores). – Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. – Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse). – Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad. – Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad. – Alteraciones del crecimiento fetal. – Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta. – Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos
2-)RECPTORES DE MEMBRANA Las hormonas hidrofilicas (que son peptidos) las moleculas de los neurotransmisores mas conocidos (muchas derivadas de aminoacidos) y los factorees de crecimiento (peptidos) se unen a receptores de membrana. Existen al menos 3 diferentes tipos de receptores que son PROTEINAS INTEGRALES 1) Hay receptores que contienen un canal ionico en su propia estructura el que se abrira cdo se una el neorutransmisor o el ligado correspondiente por los que se conocen como IONOTROPICOS O RECEPTORES ACOLADOS A UN CANAL. Estos receptores son proteínas formadas por varias cadenas o subunidades proteicas que atraviesan varias veces la membrana cada una, son receptores de neurotransmisores como la acetilcolina o el glutamato o el GABA y son transductotres muy rapidos de la señal ya que son capaces de modificar notablemente el potencial de reposo de la membrana plasmatica permitiendo la generacion de corrientes ionicas que pueden ser conocidas a lo largo del axon. 2) Se conocen como RECPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G aquellos que son capaces de aociarse a una proteina de membrana que liga GTP que traducira la señal por activacion o inhibicion de otra enzima de la membrana. Estos recpetores perteneces a la familia mas abundantes de recpetores de membrana son MONOMERICOS Y ATRAVIESAN 7 VECES LA MEMBRANA PLASMATICA, una parte de la cadena proteica que una 2 segmentos de transmembrana y queda mirando hacia dentro de la celula es decir en el citoplasma es la principal responsable de la union con la proteina G. Existe una gran familia de proteínas G algunas de las cuales son capaces de activar la enzima ADENILATO CICLASA que producira el mensajero intracelular AMPc otras inhibiran la adenilato ciclasa y aun otras activaran FOSFOLIPASAS (PL) como la PLC que degradan fosofolipidos de la membrana liberando mensajeros derivados. Por ultimo otras proteínas G actuaran directamente sobre canales ionicos modificando su estado 3) Tambien el receptor puede tener activadad de ENZIMA en su propia molécula o estar muy fuertemente asociado a una enzima. Hay duferentes tipos de receptores en general de peptidos que tienen funcion enzimatica en la misma molécula o cuyo dominio intracelular esta acoplado directamente a una enzima. Esta formado por una proteina integral que atraviesa una sola vez la membrana. Hay 5 tipos diferentes que tienen diferentes actividades enzimaticas. Pero los mas abundantes son tirosina-kinasas y receptores acoplados a tirosina-kinasas.
3-)ANTAGONISMO NO COMPETITIVO: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC
4-)EFICACIA:. La eficacia de un fármaco hace referencia al efecto máximo que ese farmaco es capaz de alcanzar. Un fármaco será más eficaz que otro si consigue un mayor efecto máximo.
5-)POTENCIA: La potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diriamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis adminitrada en compración con el segundo para conseguir la misma acción
Clasificación de las reacciones adversas Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a riterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos: Reacciones previsibles de tipo A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles. Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad. Dentro de este grupo se encuentran: RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc. RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc. RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc. Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar. Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son: Modificaciones farmacocinéticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca. Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco. • Hipoalbuminemia Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado. • Enfermedad renal El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa. Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos. • Enfermedad hepática El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo. La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco. Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina). • Enfermedad cardíaca La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo). • Embarazo Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo. • Interacciones medicamentosas Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas. Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc. Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados. • Alteraciones en la formulación farmacéutica Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes. Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas. Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
2. RECEPTORES
Receptores acoplados a Proteínas G Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen una gran superfamilia de proteínas que actúan como transductores de señales a través de la membrana celular: en el exterior reciben un ligando (un fotón en el caso de las opsinas, e.g. rodopsina), y en el interior celular activan proteínas G. Los GPCRs están constituidos por una sola cadena proteica de entre 450 y 600 aminoácidos en la que se pueden identificar siete regiones de marcada hidrofobicidad, que se pensó correspondían con mucha probabilidad a siete hélices alfa que atravesarían la membrana celular. Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana. Los ligandos de los receptores unidos a proteínas G son muy diversos, desde iones o moléculas pequeñas hasta grandes proteínas. Hay evidencias que indican que en algunos casos los receptores pueden formar dímeros u oligómeros que podrían afectar a la activación de la proteína G como es el caso de la familia de receptores para glutamato. A pesar de la gran variedad y abundancia de receptores unidos a proteínas G que participan en las distintas rutas de señalización su estructura tridimensional aún no está totalmente resuelta. Existen dificultades para su cristalización por motivos de producción, purificación, estabilidad de los receptores y homogeneidad. El problema de la estabilidad se debe a que hay receptores que precisan detergentes especiales para su extracción que impiden la formación de cristales. La homogeneidad también es un problema, ya que en una misma célula hay gran variedad de GPCRs y se necesita aislar un único receptor en una cantidad y con una pureza suficientes para poderlo cristalizar. La rodopsina de bovinos es el modelo estructural de receptores unidos a proteínas G ya que es bastante estable y su estructura tridimensional se ha conseguido resolver con precisión. Basándose en la estructura molecular de este receptor, se han conseguido modelizar más de 900 receptores mediante métodos computacionales
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3.ANTAGONISMO NO COMPETITIVO. El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafeina) Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4. EFICACIA DE LOS FÁRMACOS: El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad de un fármaco para promover una respuesta fisiológica "positiva" ; es la propiedad del fármaco que modifica la subsecuente interacción de los receptores con otras proteínas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor, recientemente definidas. Un fármaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren.
5. LA POTENCIA FARMACOLÓGICA: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
Clasificación de las reacciones adversas Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a riterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos: Reacciones previsibles de tipo A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles. Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad. Dentro de este grupo se encuentran: RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc. RAM por efecto colateral Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc. RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc. Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar. Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son: Modificaciones farmacocinéticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca. Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco. • Hipoalbuminemia Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado. • Enfermedad renal El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa. Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos. • Enfermedad hepática El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo. La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco. Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina). • Enfermedad cardíaca La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo). • Embarazo Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo. • Interacciones medicamentosas Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas. Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc. Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados. • Alteraciones en la formulación farmacéutica Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes. Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas. Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
2. RECEPTORES
Receptores acoplados a Proteínas G Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen una gran superfamilia de proteínas que actúan como transductores de señales a través de la membrana celular: en el exterior reciben un ligando (un fotón en el caso de las opsinas, e.g. rodopsina), y en el interior celular activan proteínas G. Los GPCRs están constituidos por una sola cadena proteica de entre 450 y 600 aminoácidos en la que se pueden identificar siete regiones de marcada hidrofobicidad, que se pensó correspondían con mucha probabilidad a siete hélices alfa que atravesarían la membrana celular. Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana. Los ligandos de los receptores unidos a proteínas G son muy diversos, desde iones o moléculas pequeñas hasta grandes proteínas. Hay evidencias que indican que en algunos casos los receptores pueden formar dímeros u oligómeros que podrían afectar a la activación de la proteína G como es el caso de la familia de receptores para glutamato. A pesar de la gran variedad y abundancia de receptores unidos a proteínas G que participan en las distintas rutas de señalización su estructura tridimensional aún no está totalmente resuelta. Existen dificultades para su cristalización por motivos de producción, purificación, estabilidad de los receptores y homogeneidad. El problema de la estabilidad se debe a que hay receptores que precisan detergentes especiales para su extracción que impiden la formación de cristales. La homogeneidad también es un problema, ya que en una misma célula hay gran variedad de GPCRs y se necesita aislar un único receptor en una cantidad y con una pureza suficientes para poderlo cristalizar. La rodopsina de bovinos es el modelo estructural de receptores unidos a proteínas G ya que es bastante estable y su estructura tridimensional se ha conseguido resolver con precisión. Basándose en la estructura molecular de este receptor, se han conseguido modelizar más de 900 receptores mediante métodos computacionales
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3.ANTAGONISMO NO COMPETITIVO. El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafeina) Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4. EFICACIA DE LOS FÁRMACOS: El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad de un fármaco para promover una respuesta fisiológica "positiva" ; es la propiedad del fármaco que modifica la subsecuente interacción de los receptores con otras proteínas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor, recientemente definidas. Un fármaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren.
5. LA POTENCIA FARMACOLÓGICA: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
Reacciones adversas Se consideran reacciones adversas aquellas derivadas de los fármacos prescriptos o dispensados de manera inapropiada o innecesaria. El abuso de drogas, los efectos inducidos por consumo accidental o con propósitos suicidas, no es considerado como reacción adversa.
Son más frecuentes en los niños, ancianos y mujeres Clasificacion Tipo A: Aquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis.
Tipo B: Tienen una posible base farmacogenética. Dentro de esta se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y de idiosincrasia. No son predecibles a priori y no hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta.
Tipo C: Son los efectos indeseados asociados a tratamientos prolongados.
Tipo D: Son las retardadas, es decir aquellas q aparecen meses o años después de retirado el fármaco
Clasificación de reacciones adversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante). • Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas. • Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis. • Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo. • Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. • Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente. RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moléculas señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar: una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, haciCuando la molecula señalizadora se une a un receptor transmembrana, el receptor sufre un cambio conformacional que altera la cpa interna de este, permitiendole interactuar con la proteina G en el lado interior de la membrana plasmatica. Todas las proteinas G tienen una estructura general semejante y actuan de forma similar. Estan compuestas de tres subunidades yn el estado inactivo, la unidada tiene unido un molecula de GDP, cuando es activada expulsa el GDp y une GTP, se separa la subunidad Tanto esta como las otras dos subunidades difunden por la membrana, uniendose a diferentes proteinas que van gnerar un segundo mensajero, encargado de iniciar la cascada de transduccion de señales. La unidad a tiene capcidad de hidrolizar GTP, por lo que al cabo de un tiempo el gtp se transforma en GDP, volviendo a la proteina G a su estado inactivo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
Potencia Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada Eficacia Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica
Reacciones adversas Se consideran reacciones adversas aquellas derivadas de los fármacos prescriptos o dispensados de manera inapropiada o innecesaria. El abuso de drogas, los efectos inducidos por consumo accidental o con propósitos suicidas, no es considerado como reacción adversa.
Son más frecuentes en los niños, ancianos y mujeres Clasificacion Tipo A: Aquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis.
Tipo B: Tienen una posible base farmacogenética. Dentro de esta se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y de idiosincrasia. No son predecibles a priori y no hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta.
Tipo C: Son los efectos indeseados asociados a tratamientos prolongados.
Tipo D: Son las retardadas, es decir aquellas q aparecen meses o años después de retirado el fármaco
Clasificación de reacciones adversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante). • Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas. • Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis. • Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo. • Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento. • Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente. RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moléculas señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar: una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, haciCuando la molecula señalizadora se une a un receptor transmembrana, el receptor sufre un cambio conformacional que altera la cpa interna de este, permitiendole interactuar con la proteina G en el lado interior de la membrana plasmatica. Todas las proteinas G tienen una estructura general semejante y actuan de forma similar. Estan compuestas de tres subunidades yn el estado inactivo, la unidada tiene unido un molecula de GDP, cuando es activada expulsa el GDp y une GTP, se separa la subunidad Tanto esta como las otras dos subunidades difunden por la membrana, uniendose a diferentes proteinas que van gnerar un segundo mensajero, encargado de iniciar la cascada de transduccion de señales. La unidad a tiene capcidad de hidrolizar GTP, por lo que al cabo de un tiempo el gtp se transforma en GDP, volviendo a la proteina G a su estado inactivo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
Potencia Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada Eficacia Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica
Receptores celulares
ResponderEliminarSe clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en:
1. Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5 HT.
2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos.
3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento.
4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Potencia
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Eficacia
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia:
Clasificaciones. Reacciones abversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante).
• Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas.
• Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.
• Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo.
• Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
• Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
jairo florez pajaro....
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ResponderEliminar1.propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson, en la cual las subdividían en dos grandes grupos: las tipo A o Augmented, que corresponden a efectos farmacológicos normales pero aumentados, y las tipo B o Bizarre, que corresponden a efectos farmacológicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento.
ResponderEliminarPosteriormente, varios autores han propuesto incluir otros tipos de efectos a esta clasificación, ya que, si bien la mayoría encaja en este esquema, algunos pueden ajustarse a más de una categoría, mientras que otros pueden ser difíciles de clasificar.
RAM tipo A (Augmented): son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores b-adrenérgicos.
RAM tipo B (Bizarre): es un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simula habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento. Tiene a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estaría contemplada en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloramfenicol.
2.Receptores para neurotransmisores acoplados a canales iónicos:
Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5
Receptores para neurotransmisores acoplados a una proteina G:
A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento.
3.Antagonismo no competitivo: El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4.Eficacia: es el porcentaje de la respuesta que causa un medicamento de manera independiente a la dosis aplicada, indicando que a una mayor respuesta es sinonimo de mayor eficacia del mismo.
Otra definición de eficacia es la respuesta del medicamento de manera farmaceutica en unas condiciones ideales alcanzadas en una prueba clinica controlada. De tal manera que la respuesta conseguida con este relacione los costos ocasionados y las condiciones o no para la producción del medicamento.
5.Potencia: la potencia es la cantidad o dosis necesaria en el paciente para producir una respuesta de manera terapeutica sin intoxicar al paciente. La potencia de un fármaco se establece cuando requiere menor dosis para producir la respuesta terapeutica.
presentado por said caballero Boyano
TALLER
ResponderEliminarLos efectos de casi todos los fármacos se producen como consecuencia de su interacción con componentes macro m o l e c u l a res del organismo. Así, los fármacos,
generalmente sustancias de naturaleza química, son capaces de provocar modificaciones bioquímicas específicas sobre determinados órganos o sistemas modulando procesos patológicos (se producirá un efecto “terapéutico”) o alterando funciones fisiológicas (se producirá un efecto “tóxico”).
FARMACO – RECEPTOR: Son aquellos que miden la magnitud de la respuesta biológica producida como consecuencia de la unión de un fármaco a su receptor va a ser proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados y, por tanto, de la concentración del fármaco a nivel de su sitio de acción.
Podemos encontrar varias clases de receptores que son:
1. Receptores Intracelulares.
Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo. Fármacos que actúan en este tipo
de receptores son:
a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides,
esteroides gonadales, vitamina D.
b) Hormonas tiroídeas T3 y T4
c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos
(fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
2. Receptores Relacionados con
Proteína G.
Existe una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos, como
fármacos - y -adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos,
angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G . Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G, El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual Forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia
y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.
3. Proteína G. Existe toda una familia de proteínas G. Estas son proteínas
reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya función es transducir, a nivel
de la membrana celular, la señales externas vía receptor que llegan a las
células y activar el (los) sistema(s) efector(es). La primera proteína G fue
purificada en 1980. Los sistemas efectores a los que están asociadas se
listan en la tabla I. Las proteínas G son heterotrímeros formados por una
subunidad que fija e hidroliza el GTP y dos subunidades, y . La subunidad
es la que da especificidad a la proteína G. y es la que posee los sitios aceptores de
la toxina del cólera (estimulante de la proteína GS) y la toxina pertussis (inhibe
la atividad de la proteína Gi). El complejo GTP-subunidad es
la forma activa de la proteína G, capaz de activar los sistemas efectores.
CLASIFICACIÓN DE LAS RAM
Aunque hay una tendencia actual para reevaluarla, la clasificación más usada por su carácter práctico es la de Rawlins y Thompson, quienes se basaron en dos aspectos básicos: La posibilidad de predicción de las RAM y su relación con la dosis. Así, agruparon las RAM en dos tipos, “A” y “B”.
Reacciones Tipo A (Augmented): Efectos “aumentados” o exagerados de un fármaco. Se relacionan con la acción farmacológica de la droga y por lo tanto tienen una incidencia relativamente alta (cerca de un 80% de todas las RAM). El hecho de que se asocien con la farmacología “habitual” implica una dependencia considerable de la dosis usada; por la misma razón, son bastante predecibles, por lo que generalmente implican baja mortalidad. Las siguientes son reacciones de este tipo:
1. Sobredosis o “Toxicidad”: La RAM se asocia con la acción terapéutica primaria en el blanco primario de su acción: por ejemplo, la hemorragia por uso de anticoagulantes o la bradicardia por uso de beta-bloqueantes. El daño proveniente de prescripción y/o administración de dosis demasiado altas de una droga no constituye RAM; las únicas “sobredosis” en esta categoría son relativas, producidas por factores farmacocinéticos, o “Alteraciones LADEM” (alteraciones de la liberación, absorción, distribución y eliminación de los medicamentos), por ejemplo si el paciente presentara eficiencia menor a la usual para la eliminación de la droga administrada.
2. Efecto colateral: La RAM se relaciona con la acción terapéutica primaria en un sitio diferente del blanco primario de acción: Por ejemplo, el sangramiento digestivo que puede producirse con el uso de aspirina.
3. Efecto secundario : La RAM se relaciona con una acción farmacológica diferente de la acción terapéutica primaria de la droga: Por ejemplo, la sequedad de mucosas producida por los antidepresivos tricíclicos.
4. Interacción de drogas: Se hace referencia a la modificación del efecto de una droga por otra.
Reacciones Tipo B (Bizarres): Se consideran “bizarras” por no asociarse con la farmacología habitual de la droga, apareciendo solo en ciertos individuos. Hay múltiples causas para tal susceptibilidad, lo que estas RAM sean poco predecibles, excepto cuando hay agregación familiar. Son relativamente raras y dependen poco de la dosis. Dada su poca frecuencia, estas reacciones pueden no detectarse en los estudios iniciales de un fármaco, pues incluyen un número limitado de individuos Se requerirían
30.000 pacientes tratados con una droga para descubrir, con un poder estadístico de 0,95 una RAM cuya incidencia sea de 1/10.000. Así, es frecuente que algunas RAM se descubran sólo al comercializar la droga, implicando la necesidad de Sistemas de Vigilancia Post-mercadeo (Farmacovigilancia). Lasreacciones de tipo B incluyen las siguientes:
1. Intolerancia : Presencia de un umbral particularmente bajo de reacción ante una droga, que puede
tener una base genética o representar el extremo de la distribución poblacional de efectos en una curva cuantal dosis-respuesta. Conceptualmente, la intolerancia no difiere de la hipersensibilidad, siendo clave la ausencia primaria de manifestaciones inmunológicas. La intolerancia excluye también las reacciones asociadas a liberación no inmunológica de mediadores inmunes (pseudoalergia). Los Antiinflamatorios no Esteroideos (AiNEs), aún con su estructura tan variada, causan el síndrome Asa-Triada (asma intrínseca, rinitis con/sin poliposis; la intolerancia a AiNEs aparece como broncoespasmo y/o clínica nasoconjuntival). Aunque la intolerancia sugiere un efecto aumentado por mecanismos farmacodinámicos, su falta de relación con la dosis se contradice con la farmacodinámica de la droga a las dosis habituales.
2. Reacción Idiosincrática: Reacciones no características, inexplicables por la farmacología conocida de la droga: El efecto farmacológico es cualitativamente diferente (excluyendo los casos mediados inmunológicamente). Estas RAM suelen tener base genética, como el déficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa eritrocitaria, que favorece la anemia en pacientes que usan antioxidantes (el metabolismo alterado de la glucosa modifica los niveles de glutatión reducido en los eritrocitos); otro ejemplo es el desencadenamiento de una crisis en pacientes con porfiria que usan barbitúricos. No hay diferencia clara entre las reacciones idiosincrásicas y la intolerancia, aunque se asume que en la segunda los efectos pueden ocurrir potencialmente en cualquier individuo (dada la dosis suficiente), mientras que las reacciones “idiosincrásicas” por ser cualitativamente diferentes ocurren solo en individuos particulares. Aunque se clasifica aparte, la hipersensibilidad puede considerarse hasta cierto punto como una reacción idiosincrásica, pues también es impredecible, ocurre en un bajo porcentaje de la población y no depende de la dosis.
1-)CLASIFICACION REACCIONES ADVERSAS:
ResponderEliminarSe han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca
Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
Reacciones por idiosincrasia
Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
Alteraciones farmacocinéticas
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas.Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
Reacciones de intolerancia o hiperergia
Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente.
Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.
– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).
– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).
– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.
– Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
– Alteraciones del crecimiento fetal.
– Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.
– Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos
2-)RECPTORES DE MEMBRANA
Las hormonas hidrofilicas (que son peptidos) las moleculas de los neurotransmisores mas conocidos (muchas derivadas de aminoacidos) y los factorees de crecimiento (peptidos) se unen a receptores de membrana. Existen al menos 3 diferentes tipos de receptores que son PROTEINAS INTEGRALES
1) Hay receptores que contienen un canal ionico en su propia estructura el que se abrira cdo se una el neorutransmisor o el ligado correspondiente por los que se conocen como IONOTROPICOS O RECEPTORES ACOLADOS A UN CANAL. Estos receptores son proteínas formadas por varias cadenas o subunidades proteicas que atraviesan varias veces la membrana cada una, son receptores de neurotransmisores como la acetilcolina o el glutamato o el GABA y son transductotres muy rapidos de la señal ya que son capaces de modificar notablemente el potencial de reposo de la membrana plasmatica permitiendo la generacion de corrientes ionicas que pueden ser conocidas a lo largo del axon.
2) Se conocen como RECPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G aquellos que son capaces de aociarse a una proteina de membrana que liga GTP que traducira la señal por activacion o inhibicion de otra enzima de la membrana. Estos recpetores perteneces a la familia mas abundantes de recpetores de membrana son MONOMERICOS Y ATRAVIESAN 7 VECES LA MEMBRANA PLASMATICA, una parte de la cadena proteica que una 2 segmentos de transmembrana y queda mirando hacia dentro de la celula es decir en el citoplasma es la principal responsable de la union con la proteina G. Existe una gran familia de proteínas G algunas de las cuales son capaces de activar la enzima ADENILATO CICLASA que producira el mensajero intracelular AMPc otras inhibiran la adenilato ciclasa y aun otras activaran FOSFOLIPASAS (PL) como la PLC que degradan fosofolipidos de la membrana liberando mensajeros derivados. Por ultimo otras proteínas G actuaran directamente sobre canales ionicos modificando su estado
3) Tambien el receptor puede tener activadad de ENZIMA en su propia molécula o estar muy fuertemente asociado a una enzima. Hay duferentes tipos de receptores en general de peptidos que tienen funcion enzimatica en la misma molécula o cuyo dominio intracelular esta acoplado directamente a una enzima. Esta formado por una proteina integral que atraviesa una sola vez la membrana. Hay 5 tipos diferentes que tienen diferentes actividades enzimaticas. Pero los mas abundantes son tirosina-kinasas y receptores acoplados a tirosina-kinasas.
3-)ANTAGONISMO NO COMPETITIVO:
No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC
4-)EFICACIA:. La eficacia de un fármaco hace referencia al efecto máximo que ese farmaco es capaz de alcanzar. Un fármaco será más eficaz que otro si consigue un mayor efecto máximo.
5-)POTENCIA: La potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diriamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis adminitrada en compración con el segundo para conseguir la misma acción
PEDRO DE LEON BENEDETTI
FACULTAD DE MEDICINA
IV SEMESTRE
CURN
1.
ResponderEliminarReacción Adversa a Medicamentos, RAM, es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas.
clasificaciones de RAM:
• según el mecanismo de producción
o TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
o TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico:
Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica.
La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo.
La introducción de radicales puede comportarse como alergénico.
Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.
La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs:
• Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica.
• Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.
• Tipo III o Mediada por complejos inmunes: La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomérulo nefritis, artritis o alveolitos.
• Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulosas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
Hasta aquí los dos más importantes tipos de RAM. Quizás sería interesante resumir en una tabla las diferencias entre ellas:
Estos dos tipos fueron los primeros en describirse y estudiarse, sin embargo, conforme fueron apareciendo nuevas RAM que no se podían incluir en ambos se crearon nuevos subgrupos, como son los siguientes:
•
o TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor.
o TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
• Según la incidencia
o Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)
o Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10
o Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000
o Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000
o Muy rara Menos de 1/10000.
• Según la gravedad
• Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita.
o No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores.
Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso.
• Según el grado de conocimiento de la RAM
o Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos.
o Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.
o Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico.
o Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
2. RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTEÍNAS G
A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento.
Este tipo de receptores es muy común, hay receptores de este tipo para muchos de los neurotransmisores más conocidos y para muchas hormonas. Podemos indicar, sólo a manera de ejemplos, que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras.
Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora entidades químicas concretas, que se pueden estudiar para entender su funcionamiento. Así, por técnicas de ingeniería genética se han podido producir cambios en lugares específicos de la estructura de algunos de estos receptores para conocer exactamente con cuáles aminoácidos hace contacto la hormona para activar a los receptores. Es decir, se ha podido localizar el sitio de unión para el mensajero. Es notable que no sólo receptores para hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura. Otros receptores que nos ponen en contacto con el mundo externo también tienen esta estructura de siete dominios transmembranales. Así, el receptor para la luz que se encuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, también tiene este tipo de estructura, y lo mismo sucede con los receptores para diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los receptores para diversos sabores de nuestra mucosa gustativa. Es realmente maravilloso observar cómo la naturaleza ha conservado ciertas estructuras bioquímicas fundamentales y las usa para muy diversos fines.
Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican con enzimas que generan señales en el interior celular. Estas señales son sustancias que se forman por la acción catalítica de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la señal intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a cabo desde el momento de la activación del receptor hasta la formación del segundo mensajero se le llama transducción, porque es la transformación de un tipo de señal en otra; es decir, de señal extracelular a señal intracelular. Estos segundos mensajeros son los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la propagación intracelular de la señal y finalmente a los efectos fisiológicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de transducción mejor conocidos.
3.
Antagonismo No Competitivo
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente
4.
La eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir. Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente.
5.
La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial.
DANIELA DIAZ BLANCO
ResponderEliminarIV sem-medicina
1)La clasificación de Reacción Adversa a Medicamentos (RAM) se establece como “cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas”. En cualquier caso, a diferencia de los acontecimientos adversos, las reacciones adversas se caracterizan por la sospecha de una relación causal entre el fármaco y el episodio.
Ya han señalado varios autores que clasificar los fenómenos biológicos tiene algo de artificial y en cuanto a las RAM se han intentado clasificar por su mecanismo de producción, lo que ha supuesto una gran dificultad, porque se superponen factores del mecanismo de acción, el tipo de lesión (anatómica, bioquímica, funcional, etc.) y de la localización de la misma, y el subgrupo de población afectado, entre muchos otros. Ésta clasificación que se basa en los tipos de efectos que presentan los pacientes, se originó a partir de la clasificación propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson.
Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
*RAM tipo A (Augmented: aumentada): son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores b-adrenérgicos. Dentro de este grupo se encuentran:
-RAM por sobredosis o toxicidad: Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
-RAM por efecto colateral: Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
-RAM por efecto secundario: Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc. Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
+Modificaciones farmacocinéticas: Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
+Modificaciones farmacodinámicas: Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
*RAM tipo B (Bizarre: raras): es un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simula habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento. Tiene a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estaría contemplada en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloramfenicol. En este grupo se encuentran:
-Reacciones por idiosincrasia: Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
+Alteraciones farmacocinéticas: Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
•Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa
•Oxidación-hidroxilación
• Acetilación
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
+Alteraciones farmacodinámicas: En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
•Anemia hemolítica
•Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos
•Hipertermia maligna
*RAM tipo C (Continuous: continua): son efectos que sólo se presentan durante tratamientos largos y no están relacionados con dosis aisladas. Aparecen tras la administración prolongada o continua de un fármaco, son conocidas y previsibles. Se deben a la aparición de fenómenos adaptativos celulares (farmacodependencia, discinesia tardía o síndrome de Cushing iatrogénico con prednisona).
*RAM tipo D (Delayed: retardado): corresponde a efectos diferidos que parecen ajenos al tratamiento y aparecen un tiempo después de la administración del fármaco en los propios pacientes e incluso en sus hijos. Son poco frecuentes. Las más importantes son la teratogénesis y la carcinogénesis, y pueden aparecer por mecanismos genotóxicos e inmunotóxicos.
*RAM tipo E (End of treatment): corresponde a aquellas reacciones que surgen ante la retirada brusca de un medicamento. Son consecuencia de los denominados efectos de supresión y de rebote tras la interrupción de la toma prolongada de un fármaco. Son un ejemplo de este tipo de RAM la insuficiencia renal después de interrumpir los glucocorticoides y las convulsiones por supresión cuando se interrumpen anticonvulsivantes como el fenobarbital o la difenilhidantoína.
En cuanto a las RAM tipo F, algunos autores asignan la letra F al término Foreign, definiendo este tipo de RAM como aquellos efectos causados por agentes ajenos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes). Otros relacionan la letra F al término failure explicando este tipo como un fallo inesperado de la terapia.
2)Los receptores son macromoléculas celulares generalmente proteicas, capaces de reaccionar con un fármaco y producir una respuesta constante, específica y previsible. La respuesta puede ser de varios tipos:
*Activación de un sistema enzimático, produciendo una cascada de reacciones.
*Receptor asociado a un canal iónico: la activación del receptor abre o cierra el canal.
Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la afinidad (capacidad de un fármaco de fijarse a un receptor) elevada por su fármaco, con el que se fija aún en presencia de una concentración muy pequeña de fármaco, y la especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aún cuando sean parecidas.
Hay que decir que los receptores son moléculas del organismo que han aparecido en la evolución, no destinados a servir de receptores a los fármacos. Tienen una función biológica, independientemente de que a ellos se les unan los fármacos. Son receptores de sustancias endógenas (hormonas, neurotransmisores). Si los fármacos se unen a los receptores es por afinidad estructural a las sustancias endógenas.
*Unión fármaco-receptor: es generalmente por enlace iónico, es reversible. Aunque a veces puede ser irreversible (antibióticos que se unen a pared bacteriana). A veces el receptor no está en la membrana, sino en el citoplasma o núcleo, y tiene que atravesar la membrana para actuar (ej. hormonas esteroideas). Muchos fármacos no tienen un receptor específico, su acción es inespecífica sobre algún componente. También existen fármacos que no actúan sobre estructuras celulares, actúan o interaccionan físico-químicamente sobre el medio.
*Receptores acoplados a proteínas G: todos los receptores autónomos acoplados a proteínas de unión GTP (proteínas G). Las G son proteínas serpentinas de la membrana celular, a la que rodean siete veces enroscándose como una “serpiente”. Las proteínas G puede ser estimuladas (Gs) o inhibitorias (Gi). Las proteínas G heterotriméricas tienen tres subunidades: α, β y γ. La subunidad α se puede unir a difosfato de adenosina (GDP) o GTP. Cuando se une a GDP, la unidad alfa se inactiva. Por lo tanto, la actividad estimuladora o inhibidora reside en la subunidad alfa de la proteína G, se denomina αs cuando es estimuladora y αi si es inhibidora. Las proteínas G acoplan los receptores autónomos con las enzimas que ejecutan acciones fisiológicas. Estas enzimas son adenililciclasa y fosfolipasa C, las cuales, a su vez activadas por la proteina G, generan un segundo mensajero (monofosfato cíclico de adenosina [cAMP] o IP3, respectivamente). A continuación, el segundo mensajero amplifica el mensaje y ejecuta la acción fisiológica final.
3)En el antagonismo no competitivo, el antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. El antagonista se une al receptor de forma irreversible, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado.
4)EFICACIA: Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5)POTENCIA: Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
CLASIFICACIÓN DE LAS RAM
ResponderEliminarAunque hay una tendencia actual para reevaluarla, la clasificación más usada por su carácter práctico es la de Rawlins y Thompson, quienes se basaron en dos aspectos básicos: La posibilidad de predicción de las RAM y su relación con la dosis. Así, agruparon las RAM en dos tipos, “A” y “B
Reacciones Tipo A (Augmented): Efectos “aumentados” o exagerados de un fármaco. Se relacionan con la acción farmacológica de la droga y por lo tanto tienen una incidencia relativamente alta
Sobredosis o “Toxicidad”: La RAM se asocia con la acción terapéutica primaria en el blanco primario de su acción: por ejemplo, la hemorragia por uso de anticoagulantes o la bradicardia por uso de beta-bloqueantes. El daño proveniente de prescripción y/o administración de dosis demasiado altas de una droga no constituye RAM; las únicas “sobredosis” en esta categoría son relativas, producidas por factores farmacocinéticos, o “Alteraciones LADEM” (alteraciones de la liberación, absorción, distribución y eliminación de los medicamentos), por ejemplo si el paciente presentara eficiencia menor a la usual para la eliminación de la droga administrada.
2. Efecto colateral: La RAM se relaciona con la acción terapéutica primaria en un sitio diferente del blanco primario de acción: Por ejemplo, el sangramiento digestivo que puede producirse con el uso de aspirina.
3. Efecto secundario: La RAM se relaciona con una acción farmacológica diferente de la acción terapéutica primaria de la droga: Por ejemplo, la sequedad de mucosas producida por los antidepresivos tricíclicos.
4. Interacción de drogas: Se hace referencia a la modificación del efecto de una droga por otra administrada antes, durante o después de la primera. Estas modificaciones pueden ser farmacocinéticas, farmacodinámicas o farmacéuticas (interacción física y/o química de las drogas al estar presentes en el mismo preparado). Aparte de las interacciones droga-droga, también ocurren interacciones droga-enfermedad o droga-alimentos. Un ejemplo de estas RAM es el de la inducción enzimática causada por drogas como el fenobarbital: Toda droga con metabolismo hepático importante y que se administre de manera concomitante tendría potencialmente una menor vida media y, por ende, un menor (y/o menos duradero) efecto farmacológico. No todas las interacciones son indeseables, de hecho, muchas resultan terapéuticamente útiles.
Reacciones Tipo B (Bizarres): Se consideran “bizarras” por no asociarse con la farmacología habitual de la droga, apareciendo solo en ciertos individuos. Hay múltiples causas para tal susceptibilidad, lo que estas RAM sean poco predecibles, excepto cuando hay agregación familiar. Son relativamente raras y dependen poco de la dosis.
1. Intolerancia : Presencia de un umbral particularmente bajo de reacción ante una droga, que puede tener una base genética o representar el extremo de la distribución poblacional de efectos en una curva cuantal dosis-respuesta. Conceptualmente, la intolerancia no difiere de la hipersensibilidad, siendo clave la ausencia primaria de manifestaciones inmunológicas. La intolerancia excluye también las reacciones asociadas a liberación no inmunológica de mediadores inmunes (pseudoalergia). Los Antiinflamatorios no Esteroides (AINES), aún con su estructura tan variada, causan el síndrome Asa-Triada (asma intrínseca, rinitis con/sin poliposis; la intolerancia a AINES
Aparece como broncoespasmo y/o clínica nasoconjuntival). Aunque la intolerancia sugiere un efecto aumentado por mecanismos farmacodinámicos, su falta de relación con la dosis se contradice con la farmacodinámica de la droga a las dosis habituales.
2. Reacción Idiosincrática: Reacciones no características, inexplicables por la farmacología conocida de la droga: El efecto farmacológico es cualitativamente diferente (excluyendo los casos mediados inmunológicamente). Estas RAM suelen tener base genética, como el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria, que favorece la anemia en pacientes que usan antioxidantes (el metabolismo alterado de la glucosa modifica los niveles de glutatión reducido en los eritrocitos); otro ejemplo es el desencadenamiento de una crisis en pacientes con porfiria que usan barbitúricos.
No hay diferencia clara entre las reacciones idiosincrásicas y la intolerancia, aunque se asume que en la segunda los efectos pueden ocurrir potencialmente en cualquier individuo (dada la dosis suficiente), mientras que las reacciones “idiosincrásicas” por ser cualitativamente diferentes ocurren solo en individuos particulares. Aunque se clasifica aparte, la hipersensibilidad puede considerarse hasta cierto punto como una reacción idiosincrásica, pues también es impredecible, ocurre en un bajo porcentaje de la población y no depende de la dosis.
3. Hipersensibilidad o Alergia: Reacciones de origen inmunológico “inmunoalérgicas”), como por ejemplo, la anafilaxia por uso de penicilina. La “sensibilidad cruzada” es un fenómeno por el que una RAM se presenta no solo ante cierta droga, sino también con otras químicamente relacionadas (esto es distintivo de los casos de hipersensibilidad, pero puede ocurrir en otras RAM de tipo B).
Aunque teóricamente podría determinarse la propensión genética de un individuo, desde el punto de vista práctico tal cosa sería imposible toda vez que cada individuo podría tener el potencial de producir millones de anticuerpos diferentes. Aunque no es imposible su ocurrencia con la primera administración, la hipersensibilidad suele requerir de cierto tiempo de sensibilización (“latencia”) a una droga, como se desprende de sus cuatro mecanismos básicos:
a. Tipo I: Reacciones alérgicas inmediatas, mediadas por IgE.
b. Tipo II: Reacciones alérgicas dependientes de complemento y células efectoras (citotóxicas).
c. Tipo III: Reacciones del tipo “Enfermedad del Suero”, mediadas por IgG.
d. Tipo IV: Alergia mediada por células.
4. Pseudoalergia (no inmunológica): Este tipo de reacciones simula una reacción alérgica pero no implica un mecanismo inmunitario. Por ejemplo, ciertos relajantes musculares usados en anestesia general inducen liberación no-inmunológica de histamina desde los basófilos y mastocitos, con manifestaciones clínicas muy semejantes a las de tipo alérgico. El diagnóstico final suele depender de los niveles de Inmunoglobulina E, que aumentan sólo en las reacciones realmente anafilácticas.
3- Hay tres tipos de receptores:
1-Canales iónicos: su actuación esta acoplada a apertura de canales iónicos .Son proteínas de membrana a las que se une un ligando que provoca la apertura del canal.
2-Receptores tipo enzimático, quinasas: dímeros proteicos que disparan procesos de fosforilación al unirse la molécula son receptores de membrana que se activan cuando se fosforilan.
3-Proteínas G: son capaces de unirse al receptor específico liberando una de las subunidades cuando se une a una molécula de GTP, activándose una proteína de membrana que es una enzima secundaria que activa nuevas rutas. que cambia de conformación y se une a otra unidad, produciendo la activación de la proteína que activa y desencadena la respuesta.
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre porque un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia:
POTENCIA
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
CLASIFICACIÓN DE LAS RAM
ResponderEliminarAunque hay una tendencia actual para reevaluarla, la clasificación más usada por su carácter práctico es la de Rawlins y Thompson, quienes se basaron en dos aspectos básicos: La posibilidad de predicción de las RAM y su relación con la dosis. Así, agruparon las RAM en dos tipos, “A” y “B
Reacciones Tipo A (Augmented): Efectos “aumentados” o exagerados de un fármaco. Se relacionan con la acción farmacológica de la droga y por lo tanto tienen una incidencia relativamente alta
Sobredosis o “Toxicidad”: La RAM se asocia con la acción terapéutica primaria en el blanco primario de su acción: por ejemplo, la hemorragia por uso de anticoagulantes o la bradicardia por uso de beta-bloqueantes. El daño proveniente de prescripción y/o administración de dosis demasiado altas de una droga no constituye RAM; las únicas “sobredosis” en esta categoría son relativas, producidas por factores farmacocinéticos, o “Alteraciones LADEM” (alteraciones de la liberación, absorción, distribución y eliminación de los medicamentos), por ejemplo si el paciente presentara eficiencia menor a la usual para la eliminación de la droga administrada.
2. Efecto colateral: La RAM se relaciona con la acción terapéutica primaria en un sitio diferente del blanco primario de acción: Por ejemplo, el sangramiento digestivo que puede producirse con el uso de aspirina.
3. Efecto secundario: La RAM se relaciona con una acción farmacológica diferente de la acción terapéutica primaria de la droga: Por ejemplo, la sequedad de mucosas producida por los antidepresivos tricíclicos.
4. Interacción de drogas: Se hace referencia a la modificación del efecto de una droga por otra administrada antes, durante o después de la primera. Estas modificaciones pueden ser farmacocinéticas, farmacodinámicas o farmacéuticas (interacción física y/o química de las drogas al estar presentes en el mismo preparado). Aparte de las interacciones droga-droga, también ocurren interacciones droga-enfermedad o droga-alimentos. Un ejemplo de estas RAM es el de la inducción enzimática causada por drogas como el fenobarbital: Toda droga con metabolismo hepático importante y que se administre de manera concomitante tendría potencialmente una menor vida media y, por ende, un menor (y/o menos duradero) efecto farmacológico. No todas las interacciones son indeseables, de hecho, muchas resultan terapéuticamente útiles.
Reacciones Tipo B (Bizarres): Se consideran “bizarras” por no asociarse con la farmacología habitual de la droga, apareciendo solo en ciertos individuos. Hay múltiples causas para tal susceptibilidad, lo que estas RAM sean poco predecibles, excepto cuando hay agregación familiar. Son relativamente raras y dependen poco de la dosis.
1. Intolerancia : Presencia de un umbral particularmente bajo de reacción ante una droga, que puede tener una base genética o representar el extremo de la distribución poblacional de efectos en una curva cuantal dosis-respuesta. Conceptualmente, la intolerancia no difiere de la hipersensibilidad, siendo clave la ausencia primaria de manifestaciones inmunológicas. La intolerancia excluye también las reacciones asociadas a liberación no inmunológica de mediadores inmunes (pseudoalergia). Los Antiinflamatorios no Esteroides (AINES), aún con su estructura tan variada, causan el síndrome Asa-Triada (asma intrínseca, rinitis con/sin poliposis; la intolerancia a AINES
Aparece como broncoespasmo y/o clínica nasoconjuntival). Aunque la intolerancia sugiere un efecto aumentado por mecanismos farmacodinámicos, su falta de relación con la dosis se contradice con la farmacodinámica de la droga a las dosis habituales.
2. Reacción Idiosincrática: Reacciones no características, inexplicables por la farmacología conocida de la droga: El efecto farmacológico es cualitativamente diferente (excluyendo los casos mediados inmunológicamente). Estas RAM suelen tener base genética, como el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria, que favorece la anemia en pacientes que usan antioxidantes (el metabolismo alterado de la glucosa modifica los niveles de glutatión reducido en los eritrocitos); otro ejemplo es el desencadenamiento de una crisis en pacientes con porfiria que usan barbitúricos.
No hay diferencia clara entre las reacciones idiosincrásicas y la intolerancia, aunque se asume que en la segunda los efectos pueden ocurrir potencialmente en cualquier individuo (dada la dosis suficiente), mientras que las reacciones “idiosincrásicas” por ser cualitativamente diferentes ocurren solo en individuos particulares. Aunque se clasifica aparte, la hipersensibilidad puede considerarse hasta cierto punto como una reacción idiosincrásica, pues también es impredecible, ocurre en un bajo porcentaje de la población y no depende de la dosis.
3. Hipersensibilidad o Alergia: Reacciones de origen inmunológico “inmunoalérgicas”), como por ejemplo, la anafilaxia por uso de penicilina. La “sensibilidad cruzada” es un fenómeno por el que una RAM se presenta no solo ante cierta droga, sino también con otras químicamente relacionadas (esto es distintivo de los casos de hipersensibilidad, pero puede ocurrir en otras RAM de tipo B).
Aunque teóricamente podría determinarse la propensión genética de un individuo, desde el punto de vista práctico tal cosa sería imposible toda vez que cada individuo podría tener el potencial de producir millones de anticuerpos diferentes. Aunque no es imposible su ocurrencia con la primera administración, la hipersensibilidad suele requerir de cierto tiempo de sensibilización (“latencia”) a una droga, como se desprende de sus cuatro mecanismos básicos:
a. Tipo I: Reacciones alérgicas inmediatas, mediadas por IgE.
b. Tipo II: Reacciones alérgicas dependientes de complemento y células efectoras (citotóxicas).
c. Tipo III: Reacciones del tipo “Enfermedad del Suero”, mediadas por IgG.
d. Tipo IV: Alergia mediada por células.
4. Pseudoalergia (no inmunológica): Este tipo de reacciones simula una reacción alérgica pero no implica un mecanismo inmunitario. Por ejemplo, ciertos relajantes musculares usados en anestesia general inducen liberación no-inmunológica de histamina desde los basófilos y mastocitos, con manifestaciones clínicas muy semejantes a las de tipo alérgico. El diagnóstico final suele depender de los niveles de Inmunoglobulina E, que aumentan sólo en las reacciones realmente anafilácticas.
3- Hay tres tipos de receptores:
1-Canales iónicos: su actuación esta acoplada a apertura de canales iónicos .Son proteínas de membrana a las que se une un ligando que provoca la apertura del canal.
2-Receptores tipo enzimático, quinasas: dímeros proteicos que disparan procesos de fosforilación al unirse la molécula son receptores de membrana que se activan cuando se fosforilan.
3-Proteínas G: son capaces de unirse al receptor específico liberando una de las subunidades cuando se une a una molécula de GTP, activándose una proteína de membrana que es una enzima secundaria que activa nuevas rutas. que cambia de conformación y se une a otra unidad, produciendo la activación de la proteína que activa y desencadena la respuesta.
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre porque un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia:
POTENCIA
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
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ResponderEliminar1. Las reacciones adversas se clasifican en
ResponderEliminar• Hipersensibilidad: se da por la respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores.
• Idiosincrasia: ocasionada por la respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente y esta está muy relacionada con la deficiencia de las enzimas.
• Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad depende de la dosis administrada.
• Efecto Tóxico: aparece si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos y depende de la dosificación, el tiempo de exposición y de ciertos estados patológicos.
• Efecto Paradójico: reaccion opuesta ala esperada o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
• Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento,se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba anteriormente el paciente.
2. Tipos de receptores
Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: este tipo de receptores se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana,entre ellos tenemos los colinérgicos nicotínicos, GABA.
Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G :los encontramos en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G y entre ellos podemos encontrar los colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos alfa y beta y dopaminérgicos.
Receptores de actividad enzimática: están en la membrana celular y en su conformación estructural se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando que es extracelular y otro con actividad enzimática propia que es intracelular de ellos hacen parte la insulina y los de factores de crecimiento.
Receptores que regulan la transcripción de genes: son proteínas intracelulares que funcionan por medio de la transcripción de los genes y se localizan en el núcleo o en el citoplasma celular y encontramos los glucocorticoides y los de hormonas.
3. Antagonismo no competitivo: No hay competencia debido a que los receptores están ocupados y se ocasiona por que un fármaco ejerce el efecto contrario, pero a través de receptores diferentes.
Antagonismo competitivo: Cuando dos fármacos compiten para unirse al mismo receptor pero cuando uno de ellos se une bloquea el otro un ejemplo seria el salbutamol y el propranolol(el salbutamol estimula los receptores beta y el propranolol los bloquea y el resultado final es que la acción del salbutamol es anulada).
4. Eficacia
La eficacia se refiere al efecto máximo que un fármaco es capaz de alcanzar y se puede decir que un fármaco será más eficaz que otro si consigue hacer efecto máximo mayor que el de otro .
5. Potencia
expresión de la actividad de un fármaco, en términos de la concentración o la cantidad necesaria para producir un efecto definido, o en relación con el efecto máximo alcanzable o también se puede decir que es la relación entre la cantidad de un fármaco y su efecto que suele medirse como la concentración a la que un fármaco produce la mitad del efecto máximo posible.
1-EFICACIA: es el porcentaje de la respuesta que causa un medicamento de manera independiente a la dosis aplicada, indicando que a una mayor respuesta es sinónimo de mayor eficacia del mismo.
ResponderEliminarSe puede definir también eficacia como la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir.
Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente.
2-POTENCIA: La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial. Es decir, la potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diríamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis administrada en comparación con el segundo para conseguir la misma acción.
Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste.
3- Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre porque un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes. Es decir, el antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo: Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
4-CLASIFICACION DE LAS REACCIONES ADVERSAS
Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsible de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
Reacciones por idiosincrasia
Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
Alteraciones farmacocinéticas
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.
Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulínico sintetasa.
Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona.
Reacciones de intolerancia o hiperergia
Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características:
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.
– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.
Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes.
Reacciones de hipersensibilidad o alergia
Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.
Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.
Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE
Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento.
2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas.
3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción.
4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada).
5 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco.
Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros.
Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos
Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).
b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.
Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento
Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.
2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones.
3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia.
En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona.
Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)
El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.
También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.
Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc.
Reacciones pseudoalérgicas
Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina desde basófilos y mastocitos.
Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de contraste y relajantes musculares.
Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.
– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).
– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).
– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.
– Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
– Alteraciones del crecimiento fetal.
– Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.
– Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
5- Los receptores celulares, son componentes de la célula que son capaces de identificar substancias, sean neurotransmisores u hormonas. Hay receptores extracelulares que se encuentran en la superficie celular ya que su ligando no es capaz de traspasar la bicapa lipídica y otros denominados receptores intracelulares ya que se encuentra en el citosol y sus ligandos son capaces de traspasar la bicapa lipídica. Tanto los receptores extracelulares como intracelulares desencadenan una cascada de reacciones que participan en la transcripción génica.
Los neurotransmisores se liberan cuando hay una llegada de potencial de acción al terminal de la neurona, estos neurotransmisores se liberan al espacio intersináptico y se unen a receptores de la superficie celular, los receptores pueden ser canales iónicos dependientes de ligando en este caso el ligando es el neurotransmisor, también hay otros receptores como proteínas G pero estas a su vez estimulan a los canales iónicos para que se abran y permitan el flujo de electrolitos.
Receptores como factores de transcripción: Los factores de transcripción constituyen una serie de proteínas que interacciona con grupos reguladores de la transcripción de genes, estos permitirán en el iniciación de la transcripción del ADN. estos factores de transcripción pueden ser activados o desactivados por un conjunto de proteínas que constituyen la señalización citoplasmática y finalmente traducida en una respuesta génica.
Receptores acoplados a proteínas G: todos los receptores autónomos acoplados a proteínas de unión GTP (proteínas G). Las G son proteínas serpentinas de la membrana celular, a la que rodean siete veces enroscándose como una “serpiente”. Las proteínas G puede ser estimuladas (Gs) o inhibitorias (Gi). Las proteínas G heterotriméricas tienen tres subunidades: α, β y γ. La subunidad α se puede unir a difosfato de adenosina (GDP) o GTP. Cuando se une a GDP, la unidad alfa se inactiva. Por lo tanto, la actividad estimuladora o inhibidora reside en la subunidad alfa de la proteína G, se denomina αs cuando es estimuladora y αi si es inhibidora. Las proteínas G acoplan los receptores autónomos con las enzimas que ejecutan acciones fisiológicas. Estas enzimas son adenililciclasa y fosfolipasa C, las cuales, a su vez activadas por la proteina G, generan un segundo mensajero (monofosfato cíclico de adenosina [cAMP] o IP3, respectivamente). A continuación, el segundo mensajero amplifica el mensaje y ejecuta la acción fisiológica final.
Realizado por JOHAN FLOREZ FIGUEROA
1. Que es eficacia: es la capacidad del complejo farmaco-receptor de producci la accion farmacologica
ResponderEliminar2. Clasificacion de las reacciones adversas
*TIPO A: son aquellas que guardan realcion con el mecanismo de accion del faramco y se debe a la propia actividad farmacologica de la molecula de etiologia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado al administraruna dosis suficiente para que se manifisten los efectos farmacologicos del medicamento. sule ser dependiente de la dosis
*TIPO B: efecto extraño imprevisible e independiente de la dosis. el mecanismo implicado suele ser hipersensibilidad.
*TIPO C: son efectos que solo se presentan durante tratamientos largos y no estan relacionados con dosis aisladas. Aparecen tras la administracion prologanda y continua de un farmaco. Se debe a la aparicion de fenomenos adaptativos ceulares.
*TIPO D: efectos diferidos que aparecen ajenos al tratamiento y aparecen un tiempo despues de la administracion de un farmaco en los propios pacientes e incluco en sus hijos. Los mas importante son la teratogenesis y la carcinogenesis.
TIPO E: reacciones que ocurren ante la retirada brusca de un medicamento, son consecuencias de los efectos de supresion y de rebote tras la interrupcion de la toma prolongada de un farmaco.
*TIPO F: algunos definen esta reaccion como aquellos efectos causados por agentes ajenos al principio activo.
3. Que es un antagonista competitivo y no competitivo
*ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales
*ANTAGONISTA COMPETITIVO
-Antagonismo competitivo reversible: La unión del antagonista con el receptor resulta reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.
-Antagonismo competitivo irrreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta irrreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.
1.propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson, en la cual las subdividían en dos grandes grupos: las tipo A o Augmented, que corresponden a efectos farmacológicos normales pero aumentados, y las tipo B o Bizarre, que corresponden a efectos farmacológicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento.
ResponderEliminarPosteriormente, varios autores han propuesto incluir otros tipos de efectos a esta clasificación, ya que, si bien la mayoría encaja en este esquema, algunos pueden ajustarse a más de una categoría, mientras que otros pueden ser difíciles de clasificar.
RAM tipo A (Augmented): son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores b-adrenérgicos.
RAM tipo B (Bizarre): es un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simula habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento. Tiene a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estaría contemplada en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloramfenicol.
Receptores celulares
Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en:
1. Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5 HT.
2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos.
3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento.
4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
3)En el antagonismo no competitivo, el antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. El antagonista se une al receptor de forma irreversible, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado.
4)EFICACIA: Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5)POTENCIA: Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
CLASIFICACION DE REACCIÓN ADVERSA
ResponderEliminarSe han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsible de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
Reacciones por idiosincrasia
Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
Alteraciones farmacocinéticas
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.
Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulínico sintetasa.
Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona.
Reacciones de intolerancia o hiperergia
Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características:
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.
– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.
Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes.
Reacciones de hipersensibilidad o alergia
Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.
Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.
Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE
Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento.
2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas.
3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción.
4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada).
5 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco.
Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros.
Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos
Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).
b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.
Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento
Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.
2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones.
3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia.
En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona.
Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)
El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.
También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.
Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc.
Reacciones pseudoalérgicas
Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina desde basófilos y mastocitos.
Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de contraste y relajantes musculares.
Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.
– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).
– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).
– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.
– Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
– Alteraciones del crecimiento fetal.
– Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.
– Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
TIPOS DE RECEPTORES EN LA CELULAS ANIMALES, IONICOS Y ACOPLADOR A PROTEINAS G
Los fármacos son sustancias capaces de modificar la función celular al aumentarlas o disminuirlas, o sea, no originan funciones nuevas, asi un fármaco no puede provocar la contracción de una célula nerviosa, ni que una célula cardiaca produzca secreción, todo lo que puede hacer es aumentar o disminuir la exitabilidad de la célula nerviosa o la fuerza de contracción cardiaca.
Para estimular o inhibir estos procesos los fármacos tienen que estar enlazados a moléculas celulares y esta unión no puede ser al azar tiene que ser específica para lograr el efecto terapéutico deseado.
Las moléculas con las que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente para generar una modificación constante y específica en la función celular se denominan RECEPTORES FARMACOLÓGICOS.
Y por ende, a la unión del fármaco con la molécula se le denomina COMPLEJO FÁRMACO – RECEPTOR.
TIPOS DE RECEPTORES:
1. Receptores Intracelulares.
Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo.
Fármacos que actúan en este tipo de receptores son:
a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D.
b) Hormonas tiroideas T3 y T4
c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
2. Receptores Relacionados al Transporte Iónico.
El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular. Su modificación por fármacos produce cambios importantes en la función celular. Los canales iónicos transportan iones a favor de la gradiente electroquímica en tanto que los sistemas enzimáticos de transporte lo hacen contragradiente.
3. Receptores Relacionados con Proteína G.
Existe una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos, como fármacos a- y b-adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G . Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G.
El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.
Receptor. El alto grado de homología molecular existente entre los distintos tipos de receptores asociados a proteínas G, por distinto que sea su ligando endógeno, permite hablar de una familia de receptores respectivas proteínas G
Proteína G. Existe toda una familia de proteínas G. Estas son proteínas reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya función es transducir, a nivel de la membrana celular, la señales externas vía receptor que llegan a las células y activar el (los) sistema(s)efector(es).
ANTAGONISMO NO COMPETITIVA
ANTAGONISMO
Es la disminución de la acción farmacológica de un fármaco por la administración simultánea de otro(s) fármaco(s). El antagonismo puede ser:
Antagonismo competitivo: Cuando se unen al mismo receptor.
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre porque un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
Otro ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
EJEMPLO:
El propranolol es menos eficaz como profiláctico en el IAM que el metoprolol, porque el metoprolol aumenta la perfusión miocárdica y disminuye más el trabajo del miocardio que el propranolol.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica.
POTENCIA
Se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial. Es decir, la potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diríamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis administrada en comparación con el segundo para conseguir la misma acción.
Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste.
PRESENTADO POR: KEYLA POLO JARAMILLO
REACCION ADVERSA
ResponderEliminar.Es cualquier manifestación nociva, clínica y/o biológica imputable (de acuerdo a criterios establecidos de imputabilidad), a un medicamento y/o especialidad medicinal, que ocurre a la/s dosis habitualmente utilizada/s en el ser humano para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para la modificación de funciones fisiológicas. En los estudios clínicos, las alteraciones causadas por sobredosis, abuso/dependencia e interacciones con cualquier otro principio activo, medicamento ,especialidad medicinal, alimento, etc., se deberá considerar reacción adversa
Tipos de Reacciones Adversas
Tipo A: Aquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis Tipo B: Tienen una posible base fármaco genética. Dentro de esta se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y de idiosincrasia. No son predecibles a priori y no hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta.
Tipo C: Son los efectos indeseados asociados a tratamientos prolongados.
Tipo D: Son las retardadas, es decir, aquellas que aparecen meses o años después de retirado el fármaco.
Factores de riesgo de las reacciones adversas
• Edades extremas de la vida.
• Embarazo.
• Lactancia.
• Enfermedades asociadas (Insuficiencia Renal Crónica, Asma Bronquial, Diabetes Mellitus…).
• Polimedicación.
Clasificación de las reacciones adversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante).
• Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas.
• Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.
• Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo.
• Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
• Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente
• Efecto Teratogénico: Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación.
• Taquifilaxia: Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente.
• Tolerancia: Disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra por un tiempo prolongado.
• Intolerancia: Respuesta indeseada muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco.
• Dependencia o farmacodependencia: Cuando una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia como resultado de los efectos biológicos de esta.
• Resistencia o inmunidad medicamentosa: Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad.
• Reacción de Herxheimer: Cuando se usan antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos y estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos
TIPOS DE RECEPTORES
1, Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínico, GABA, 5 HT
2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos.
3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando (extracelular) y otro con actividad enzimática propia (intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento.
4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas entre otros.
EFICACIA: Es la capacidad de un medicamento y/o especialidad medicinal para corregir una alteración fisiopatológica o disminuir/eliminar una determinada signo/sintomatología. La eficacia surge de los resultados del estudio clínico controlado
POTENCIA: se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial. Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste
AGONISTA Y ANTAGONISTA
El agonista y el antagonista compiten por el mismo sitio de unión al receptor, los antagonistas pueden disminuir o anular el efecto del agonista al impedir la formación del complejo fármaco – receptor. El agonista puede ser una sustancia endógena o un fármaco administrado al organismo.
Tipos de antagonismo farmacológico:
Antagonismo Competitivo: Antagonismo competitivo reversible o irreversible.
Antagonismo competitivo reversible: La unión del antagonista con el receptor resulta reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.
•Antagonismo competitivo irrreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta irrreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Juan Gabriel Rico Díaz
TALLER
ResponderEliminarClasificación de las reacciones adversas
1. Hipersensibilidad
2. Idiosincrasia
3. Efecto colateral
4. Efecto toxico
5. Efecto paradójico
6. Efecto de rebote
7. Efecto teratogenico
8. Taquifilaxia
9. Tolerancia
10. Intolerancia
11. Dependencia o fármaco dependencia
12. Reacción de herxheimer
Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en:
1. Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínico, GABA, 5 HT.
2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos.
3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento.
4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
Antagonismo no competitivo
No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto por medio de receptores diferentes.
Eficacia
Magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis, a mayor respuesta mayor eficacia
Potencia
Se relaciona con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de esta
REACCIONES ADVERSAS Y SU CLASIFICACIÓN.
ResponderEliminarEs cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas.
Hay que distinguir este concepto de otros muy similares que a veces se utilizan de forma inadecuada como sinónimos. Así, tenemos el concepto de efecto secundario y por otra parte estaría el concepto de efecto colateral.
Ambos aparecen como consecuencia de la acción del medicamento con su dosis terapéutica habitual (recuerdese que dependiendo de la dosis todo medicamento puede matar y muchos venenos pueden sanar).
El efecto colateral es el que se produce al actuar el fármaco sobre un receptor diferente al que ejerce el efecto principal, no tiene trascendencia clínica y no siempre aumenta al aumentar la dosis del fármaco. El efecto secundario se produce como consecuencia del efecto primario que es aquel que buscamos al administrar el fármaco. Clínicamente tiene transcendencia y depende de la dosis: a más dosis, más frecuentemente aparece el efecto secundario y con mayor intensidad.
Un ejemplo: cuando tomamos antihistamínicos para prevenir el mareo en un viaje, asociado a su efecto buscado suele aparecer somnolencia (efecto colateral). El uso de los antihistamínicos puede originar en algunas personas y en raras ocasiones cefaleas, lo cual se consideraría un efecto secundario. No obstante, si el paciente tiene que conducir, la somnolencia puede facilitar un accidente. En este caso se considera como efecto secundario, ya que tendría trascendencia clínica.
Se clasifican segun el tipo de produccion:
TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico:
Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica.
La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo.
La introducción de radicales puede comportarse como alergénico.
Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.
La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs:
Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica.
Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.
Tipo III o Mediada por complejos inmunes: La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis.
Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor.
TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
• Se denomina antagonismo, a la disminución o cese de la acción de un fármaco.
• Anatagonismo Competitivo: cuando ambos fármacos compiten por el mismo receptor, se conseguira alcanzar el efecto maximo si se administra agonista en cantidad suficiente que desplace al antagonista.
• Antagonismo No Competitivo: se unen a receptores diferentes, en este tipo de antagonismo no se puede alcanzar el efecto maximo, por mucho que se aumente la cantidad de agonista. En el dualismo de acción, ambos fármacos actuan sobre los mismos receptores, pero se diferencian en la actividad intrínseca.
Tipos de receptores:
Receptores Para Neurotransmisores De Respuesta Rápida Acoplados A Canales Iónicos: este tipo de receptores se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana,entre ellos tenemos los colinérgicos nicotínicos, GABA.
Receptores Para Neurotransmisores De Respuesta Lenta Acoplados A Una Proteina G: Los encontramos en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G y entre ellos podemos encontrar los colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos alfa y beta y dopaminérgicos.
Receptores De Actividad Enzimática: están en la membrana celular y en su conformación estructural se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando que es extracelular y otro con actividad enzimática propia que es intracelular de ellos hacen parte la insulina y los de factores de crecimiento.
Receptores Que Regulan La Transcripción De Genes: son proteínas intracelulares que funcionan por medio de la transcripción de los genes y se localizan en el núcleo o en el citoplasma celular y encontramos los glucocorticoides y los de hormonas.
Eficacia: es el porcentaje de la respuesta que causa un medicamento de manera independiente a la dosis aplicada, indicando que a una mayor respuesta es sinonimo de mayor eficacia del mismo.
Potencia: la potencia es la cantidad o dosis necesaria en el paciente para producir una respuesta de manera terapeutica sin intoxicar al paciente. La potencia de un fármaco se establece cuando requiere menor dosis para producir la respuesta terapeutica.
1- Clasificación de rawling de reacciones adversas de los medicamentos
ResponderEliminarLa definición oficial para España del término reacción adversa (RAM) se establece en el Real Decreto 173, de 20 de julio de 2002, como “cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas”. En cualquier caso, a diferencia de los acontecimientos adversos, las reacciones adversas se caracterizan por la sospecha de una relación causal entre el fármaco y el episodio.
Ya han señalado varios autores que clasificar los fenómenos biológicos tiene algo de artificial y en cuanto a las RAM se han intentado clasificar por su mecanismo de producción, lo que ha supuesto una gran dificultad, porque se superponen factores del mecanismo de acción, el tipo de lesión (anatómica, bioquímica, funcional, etc.) y de la localización de la misma, y el subgrupo de población afectado, entre muchos otros.
Actualmente se emplea la clasificación alfabética, que se basa en los tipos de efectos que presentan los pacientes. Ésta se originó a partir de la clasificación propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson, en la cual las subdividían en dos grandes grupos: las tipo A o Augmented, que corresponden a efectos farmacológicos normales pero aumentados, y las tipo B o Bizarre, que corresponden a efectos farmacológicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento.
Posteriormente, varios autores han propuesto incluir otros tipos de efectos a esta clasificación, ya que, si bien la mayoría encaja en este esquema, algunos pueden ajustarse a más de una categoría, mientras que otros pueden ser difíciles de clasificar.
RAM tipo A (Augmented): son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores b-adrenérgicos.
RAM tipo B (Bizarre): es un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simula habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento. Tiene a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estaría contemplada en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloramfenicol.
RAM tipo C (Chronic): son efectos que sólo se presentan durante tratamientos largos y no están relacionados con dosis aisladas. Aparecen tras la administración prolongada o continua de un fármaco, son conocidas y previsibles. Se deben a la aparición de fenómenos adaptativos celulares (farmacodependencia, discinesia tardía o síndrome de Cushing iatrogénico con prednisona).
RAM tipo D (Delayed): corresponde a efectos diferidos que parecen ajenos al tratamiento y aparecen un tiempo después de la administración del fármaco en los propios pacientes e incluso en sus hijos. Son poco frecuentes. Las más importantes son la teratogénesis y la carcinogénesis, y pueden aparecer por mecanismos genotóxicos e inmunotóxicos.
RAM tipo E (End of treatment): corresponde a aquellas reacciones que surgen ante la retirada brusca de un medicamento. Son consecuencia de los denominados efectos de supresión y de rebote tras la interrupción de la toma prolongada de un fármaco. Son un ejemplo de este tipo de RAM la insuficiencia renal después de interrumpir los glucocorticoides y las convulsiones por supresión cuando se interrumpen anticonvulsivantes como el fenobarbital o la difenilhidantoína.
En cuanto a las RAM tipo F, algunos autores asignan la letra F al término foreign definiendo este tipo de RAM como aquellos efectos causados por agentes ajenos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes). Otros relacionan la letra F al término failure explicando este tipo como un fallo inesperado de la terapia (unexpected failure of therapy).
2- Tipos de receptores
• Receptores en membrana celular
o Asociados a proteínas G
o Con un región TM (actividad quinasa intrínseca o asociada)
o Canales iónicos
• RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
• Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G
• Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moleculas señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar: una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, hacia adentro y hacia afuera siete veces.
• RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
• los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3 – antagonismo no competitivo
Antagonismo No Competitivo. No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
4- eficacia
Es la relación entre la ocupación de los sitios de los receptores y la respuesta farmacológica, se refiere a la variación entre la capacidad de producir una máxima acción farmacológica o anularla, esta condicionada por la capacidad de acoplarse del medicamento.
5 - La potencia farmacológica: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
Juan manuel vasquez bohorquez
TALLER
ResponderEliminar1. Clasificación de las reacciones adversas
Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a riterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
2. RECEPTORES
Receptores acoplados a Proteínas G
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen una gran superfamilia de proteínas que actúan como transductores de señales a través de la membrana celular: en el exterior reciben un ligando (un fotón en el caso de las opsinas, e.g. rodopsina), y en el interior celular activan proteínas G. Los GPCRs están constituidos por una sola cadena proteica de entre 450 y 600 aminoácidos en la que se pueden identificar siete regiones de marcada hidrofobicidad, que se pensó correspondían con mucha probabilidad a siete hélices alfa que atravesarían la membrana celular. Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana.
Los ligandos de los receptores unidos a proteínas G son muy diversos, desde iones o moléculas pequeñas hasta grandes proteínas. Hay evidencias que indican que en algunos casos los receptores pueden formar dímeros u oligómeros que podrían afectar a la activación de la proteína G como es el caso de la familia de receptores para glutamato. A pesar de la gran variedad y abundancia de receptores unidos a proteínas G que participan en las distintas rutas de señalización su estructura tridimensional aún no está totalmente resuelta. Existen dificultades para su cristalización por motivos de producción, purificación, estabilidad de los receptores y homogeneidad. El problema de la estabilidad se debe a que hay receptores que precisan detergentes especiales para su extracción que impiden la formación de cristales. La homogeneidad también es un problema, ya que en una misma célula hay gran variedad de GPCRs y se necesita aislar un único receptor en una cantidad y con una pureza suficientes para poderlo cristalizar. La rodopsina de bovinos es el modelo estructural de receptores unidos a proteínas G ya que es bastante estable y su estructura tridimensional se ha conseguido resolver con precisión. Basándose en la estructura molecular de este receptor, se han conseguido modelizar más de 900 receptores mediante métodos computacionales
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3.ANTAGONISMO NO COMPETITIVO.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafeina)
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4. EFICACIA DE LOS FÁRMACOS:
El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad de un fármaco para promover una respuesta fisiológica "positiva" ; es la propiedad del fármaco que modifica la subsecuente interacción de los receptores con otras proteínas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor, recientemente definidas. Un fármaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren.
5. LA POTENCIA FARMACOLÓGICA: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
MONICA MERCEDES PÁJARO PUERTA
1) Reacción Adversa a Medicamentos, cuyo acrónimo es RAM, es «cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas».1
ResponderEliminarSegún la OMS una RAM sería «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas».2
Hay que distinguir este concepto de otros muy similares que a veces se utilizan de forma inadecuada como sinónimos. Así, tenemos el concepto de efecto secundario y por otra parte estaría el concepto de efecto colateral.
REACCIONES ADVERSAS
Un medicamento puede presentar reacciones adversas de diferentes formas.
REACCIONES ADVERSAS TIPO A
Son aquellas reacciones que son previsibles desde el punto de vista del fármaco.
Son previsibles, de elevada incidencia, de elevada morbilidad, baja mortalidad y dosis dependientes. Ej: aspirina causa acidez de estómago. Se puede regular modificando las dosis.
La morbilidad es la manifestación de los síntomas.
REACCIONES ADVERSAS TIPO B
Son aquellas reacciones que son imprevisibles.
Tienen baja incidencia, alta mortalidad y requieren la retirada del fármaco.
Ej: cloramfenicol à anemia aplástica con efecto indeseado.
EFECTO DEL FÁRMACO
El fármaco se administra con un objetivo. Si tiene el efecto deseado, va de acuerdo con el objetivo terapéutico.
Las reacciones adversas principales del fármaco indeseadas son:
-Sobredosificación.
-Efectos secundarios.
-Hipersensibilidad.
-Efecto colateral.
-Idiosincrasia.
2) Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en:
1. Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5 HT.
2. Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos.
3. Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento.
4. Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
3) Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4) Potenciación:
En la potenciación buscamos aumentar los efectos terapeúticos dejando de lado los efectos no deseados. Esto se consigue:
- Aumentando Velocidad de Absorción.
- Cuando los fármacos llegan a la sangre se unen a las proteinas plasmáticas. El fármaco potenciador libera el fármaco potencial, aumentando la parte libre y por tanto, la acción terapeutica.
- Si se produce bloqueo de la eliminación de sustancias quimicas a nivel renal (siempre que ésta sea una sustancia química que no se metabolice), al no eliminarse, aumenta el tiempo de permanencia de fracción libre y por tanto aumenta su acción farmacologica
1. Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)
ResponderEliminarDefinición de la OMS
Cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administración de una dosis de un fármaco para profilaxis, diagnóstico y/o tratamiento, incluyendo los efectos no terapéuticos con excepción de abuso de los mismos, sobre dosis accidental o intencional y fracaso terapéutico.
Factores que influyen el desarrollo de una RAM
a) Relacionadas al Medicamento: Propiedades fisicoquímicas, vía de administración, dosis, duración del tratamiento e intervalo.
b) Relacionados al Paciente: Edad, sexo, factores genéticos, enfermedades concurrentes y tratamiento concomitantes.
Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
Reacciones por idiosincrasia
Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
Alteraciones farmacocinéticas
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.
Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulínico sintetasa.
Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona.
Reacciones de intolerancia o hiperergia
Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características:
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.
– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.
Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes.
Reacciones de hipersensibilidad o alergia
Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.
Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.
Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE
Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento.
2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas.
3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción.
4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada).
5 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco.
Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros.
Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos
Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).
b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.
Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento
Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.
2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones.
3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia.
En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona.
Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)
El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.
También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.
Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc.
Reacciones pseudoalérgicas
Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina desde basófilos y mastocitos.
Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de contraste y relajantes musculares.
Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.
– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).
– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).
– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.
– Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
– Alteraciones del crecimiento fetal.
– Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.
– Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
A la hora de clasificar las RAM podemos hacerlo de distintas formas, según el punto de vista desde el que enfoquemos el problema. Las clasificaciones más usadas serían:
• Según el mecanismo de producción
TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico:
Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica.
La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo.
La introducción de radicales puede comportarse como alergénico.
Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.
La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs:
1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica.
2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.
3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis.
4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
Hasta aquí los dos más importantes tipos de RAM. Quizás sería interesante resumir en una tabla las diferencias entre ellas:
Características RAM tipo A RAM tipo B
¿PREDECIBLE? SI NO
¿DEPENDIENTE
DE LA DOSIS? SI NO
¿FRECUENCIA? ALTA BAJA
¿MORTALIDAD? RARA ALTA
Estos dos tipos fueron los primeros en describirse y estudiarse, sin embargo, conforme fueron apareciendo nuevas RAM que no se podían incluir en ambos se crearon nuevos subgrupos, como son los siguientes:
TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor.
TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
• Según la incidencia
Criterios CIOSM de clasificación de las RAM
.
Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)
Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10
Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000
Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000
Muy rara Menos de 1/10000.
• Según la gravedad
Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita.
No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores.
Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso.
• Según el grado de conocimiento de la RAM
Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos.
Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.
Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico.
Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
La importancia de esta clasificación estriba en que una RAM será tanto más improbable cuanto más desconocida sea, pero también en que será mucho más interesante estudiarla en profundidad en ese caso.
2. Las hormonas poli¬peptídicas se unen generalmente a sus receptores específicos en la membrana celular. El receptor reconoce características estructurales de la hormona que generan un alto grado de especificidad y afinidad. La unión de la hormona al receptor puede provocar cambios conformacionales en la molécula de receptor que permiten la asocia¬ción con el transductor, en el que pueden tener lugar cambios adi¬cionales para permitir la interacción con una enzima en el lado citoplasmático de la membrana celular. Los cambios conformacionales en la enzima, a su vez, hacen que se active su sitio catalítico. Es más, en algunos casos, el complejo receptor "activado" podría, físicamente, abrir un canal iónico en la membrana o tener otros impactos profundos sobre su estruc¬tura. Este proceso se conoce como TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL y a las moléculas participantes en las interacciones se los llama genéricamente transductores o moléculas transductoras.
Receptores inotrópicos
La primera clase de receptores contiene un canal de ionico intrínseco en su complejo molecular. Los receptores de esta clase corresponden a diversos aminoácidos, como el receptor de glutamato (el receptor NMDA o de GABA asi como el receptor nicotínico de acetilcolina y el receptor de serotonina). Los canales ionicos son proteínas integrales de membrana directamente responsables de los cambios en la actividad eléctrica del SN en virtud de su capacidad de regulación del movimiento de los iones a través de la membrana. Los receptores que contienen canales ionicos están constituidos por 4-5 subunidades que se abren transitoriamente cuando el neurotransmisor se une al receptor, lo que faclita el flujo de ionico de entrada (Na+, Ca+, Cl) y de salida (k+) en la neurona, dando lugar a un potencial sináptico.
Receptores acoplados a proteína G
La mator parete de los receptores del SNC no presentan canales ionicos intrínsecos de conductancia en su estructura, sino que regulan la actividad celular mediante segundos mensajeros. La mayoría de los receptores de esta clase no muestran interacciones directa con enzimas que generan segundos mensajeros, sino que transmiten la información a efectores apropiados mediante la activación de proteínas de acoplamiento interpuestas. Estas proteínas son de las familias de receptores acolados a proteina G, que constituyen más del 80% de todos los recptores conocidos en el organismo.
3. ANTAGONISMO, a la disminución o cese de la acción de un fármaco. Tenemos el anatagonismo competitivo, cuando ambos fármacos compiten por el mismo receptor, se conseguira alcanzar el efecto maximo si se administra agonista en cantidad suficiente que desplace al antagonista. En el antagonismo no competitivo, se unen a receptores diferentes, en este tipo de antagonismo no se puede alcanzar el efecto maximo, por mucho que se aumente la cantidad de agonista. En el dualismo de acción, ambos fármacos actuan sobre los mismos receptores, pero se diferencian en la actividad intrínseca.
Antagonismo Competitivo.
Antagonismo competitivo reversible o irreversible.
Antagonismo competitivo reversible: La unión del antagonista con el receptor resulta reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.
Antagonismo competitivo irrreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta irrreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.
4. EFICACIA. Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5. POTENCIA. En farmacología, expresión de la actividad de un fármaco, en términos de la concentración o la cantidad necesaria para producir un efecto definido, o en relación con el efecto máximo alcanzable. Se suele emplear en farmacología experimental, también como relación entre la cantidad de un fármaco y su efecto, y suele medirse como la concentración a la que un fármaco produce la mitad del efecto máximo posible. Un fármaco más potente (es decir, que necesita menor dosis para producir un mismo efecto) no es necesariamente más eficaz que otro.
JULIO CESAR ESCOBAR RODRIGUEZ
MEDICINA IV SEMESTRE
1-). clasificación de las reacciones adversas.
ResponderEliminarReacción Adversa a Medicamentos, cuyo acrónimo es RAM Según la OMS una RAM sería «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas».
la hora de clasificar las RAM podemos hacerlo de distintas formas, según el punto de vista desde el que enfoquemos el problema. Las clasificaciones más usadas serían:
• Según el mecanismo de producción10
o TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
o TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico:
Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica.
La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo.
La introducción de radicales puede comportarse como alergénico.
Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.
La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs:
1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica.
2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.
3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis.
4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
1. TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor.
2. TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
5. Según la incidencia
Artículo principal: Criterios CIOSM de clasificación de las RAM
.
1. Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)
2. Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10
3. Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000
4. Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000
5. Muy rara Menos de 1/10000.11
6. Según la gravedad12
1. Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita.
2. No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores.
7. Según el grado de conocimiento de la RAM
1. Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos.
2. Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.
3. Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico.
4. Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
2-). Tipos de recptores asociados a canales ionicos, enzimas y a proteína G.
Las proteínas G forman una familia de proteínas caracterizadas por la fijación de GTP (Guanosín trifosfato) y su posterior hidrólisis a GDP (Guanosín difosfato) durante su ciclo funcional, a lo cual deben su nombre. Su utilidad en la fisiología celular es la de actuar como interruptores biológicos mediante la transducción de señales. El ligando se une al GPCR.
Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en:
• Grandes o heterotriméricas, constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ. Se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana
• Pequeñas o monoméricas, con una única subunidad, libres en el citosol y nucleoplasma
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados
para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente
una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G
Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han
identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moléculas
señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar:
una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, haciCuando la molecula señalizadora se
une a un receptor transmembrana, el receptor sufre un cambio conformacional que altera la cpa interna
de este, permitiendole interactuar con la proteina G en el lado interior de la membrana plasmatica.
Todas las proteinas G tienen una estructura general semejante y actuan de forma similar. Estan compuestas de tres subunidades yn el
estado inactivo, la unidada tiene unido un molecula de GDP, cuando es activada expulsa el GDp y
une GTP, se separa la subunidad Tanto esta como las otras dos subunidades difunden por la
membrana, uniendose a diferentes proteinas que van gnerar un segundo mensajero, encargado de iniciar
la cascada de transduccion de señales.
La unidad a tiene capcidad de hidrolizar GTP, por lo que al cabo de un tiempo el gtp se transforma en
GDP, volviendo a la proteina G a su estado inactivo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores
de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de
transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G,
tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo
interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que
tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3-). Que es Antagonismo no competitivo???
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un
fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que l
os antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de
estos dos fármacos sobre el SNC.
4-). Que es eficacia farmacológica??
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a
mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica
producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado.
La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales
(práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos
• ocasionados para producirla en condiciones reales.
5-).que es potencia farmacológica??
POTENCIA: La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en
miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la
presión arterial. Es decir, la potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada
y la acción que produce, de esta forma diríamos que un fármaco es tanto más potente que
otro, cuanto menor sea la dosis administrada en comparación con el segundo para conseguir
la misma acción.
Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10
miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A.
De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los
médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el
perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste.
ROGER DE JESUS RESTREPO CARPIO.
IV SEMESTRE/ MEDICINA.
1/CLASIFICACIÓN RAWLINGS DE REACCIONES ADVERSAS
ResponderEliminarReacciones adversas a un medicamento (RAM) es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas(OMS).
Las clasificaciones más usadas serían:
o SEGÚN EL MECANISMO DE PRODUCCIÓN
o TIPO A o farmacológica: Por lo general son aaquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
o TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico:
Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica.
La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo.
La introducción de radicales puede comportarse como alergénico.
Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.
La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs:
1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica.
2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.
3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis.
4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
o TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor.
o TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
• SEGÚN LA INCIDENCIA .
o Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)
o Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10
o Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000
o Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000
o Muy rara Menos de 1/10000.
• SEGÚN LA GRAVEDAD
o Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita.
o No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores.
Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso.
• SEGÚN EL GRADO DE CONOCIMIENTO DE LA RAM
o Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos.
o Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.
o Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico.
o Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
Con fines didácticos se ha clasificado las reacciones adversas de la siguiente manera:
1. Hipersensibilidad
2. Idiosincrasia
3. Efecto colateral
4. Efecto toxico
5. Efecto paradójico
6. Efecto de rebote
7. Efecto teratogenico
8. Taquifilaxia
9. Tolerancia
10. Intolerancia
11. Dependencia o fármaco dependencia
12. Reacción de herxheimer
1/TIPOS DE RECEPTORES EN LAS CELULAS ANIMALES
Se clasifican atendiendo a su estructura molecular y al mecanismo de transducción de señales en:
• Receptores para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos: Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : Colinérgicos nicotínicos, GABA, 5 HT.
• Receptores para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : Colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos.
• Receptores con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento.
• Receptores que regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: Glucocorticoides, de hormonas, entre otros.
3/ANTAGONISMO NO COMPETITIVO
Cuando el fármaco antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. El antagonista se une al receptor de forma irreversible, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado.
4/EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5/POTENCIA
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Reacción adversa
ResponderEliminarSe consideran reacciones adversas aquellas derivadas de los fármacos prescriptos o dispensados de manera inapropiada o innecesaria.
Tipos de Reacciones Adversas
Tipo A: Aquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis.
Tipo B: Tienen una posible base farmacogenética. Dentro de esta se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y de idiosincrasia. No son predecibles a priori y no hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta.
Tipo C: Son los efectos indeseados asociados a tratamientos prolongados.
Tipo D: Son las retardadas, es decir, aquellas que aparecen meses o años después de retirado el fármaco.
FACTORES DE RIESGO DE LAS REACCIONES ADVERSAS:
• Edades extremas de la vida.
• Embarazo.
• Lactancia.
• Enfermedades asociadas (Insuficiencia Renal Crónica, Asma Bronquial, Diabetes Mellitus…).
• Polimedicación.
Clasificaciones.
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante).
• Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas.
• Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.
• Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo.
• Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
• Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
• Efecto Teratogénico: Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación.
• Taquifilaxia: Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente.
• Tolerancia: Disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra por un tiempo prolongado.
• Intolerancia: Respuesta indeseada muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco.
• Dependencia o farmacodependencia: Cuando una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia como resultado de los efectos biológicos de esta.
• Resistencia o inmunidad medicamentosa: Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad.
• Reacción de Herxheimer: Cuando se usan antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos y estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos.
• Reacción por la interacción fármaco – infección viral: Se refiere a la aparición de reacciones adversas por medicamentos en pacientes con enfermedades virales.
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
También conocidos como canales iónicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rápida de la señal a trabes de la sinapsis del sistema nervioso. Transducen directamente una señal química en una señal eléctrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmática. Esto puede inducir inducir un impulso nervioso o alterar la capacidad de otras señales para hacerlo
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
La mayoría de estos actúan como medidores locales y requieren muchos pasos de Transducción intracelular, que finalmente, conducen a la expresión génica. Al igual que las proteínas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molécula señal y en el segundo interactúan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteína quinasa.
RECPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G
Aquellos que son capaces de asociarse a una proteína de membrana que liga GTP que traducirá la señal por activación o inhibición de otra enzima de la membrana. Otras proteínas G actuaran directamente sobre canales iónicos modificando su estado.
Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en:
• Grandes o heterotriméricas, constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ. Se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana
• Pequeñas o monoméricas, con una única subunidad, libres en el citosol y nucleoplasma
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Potencia
Se refiere al rango de dosis dentro de la cual una sustancia produce una respuesta creciente, la potencia de una droga esta influenciada por factores tales como la absorción y el metabolismo.
Eficacia
Esta relacionada a una acción más fundamental de la droga, es una medida de la capacidad intrínseca de la droga para producir un efecto, este valor se estima midiendo la altura máxima de la curva dosis-respuesta.
ATT: SAMIR JOSE BRIÑEZ BUELVAS
felicito a los que participaron , ahora vean la siguiente actividad, INVESTIGUE QUE ES UN MEDICAMENTO P, y ENVIEME UN LISTADO DE SUS MEDICAMENTOS P , AGONISTAS ADRENERGICOS Y ANTAGONISTAS ADRENERGICOS CON SUS INDICACIONES DE USO CLINICO ,OSEA PARA QUE SIRVE CADA UNO, PLAZO HASTA EL VIERNES
ResponderEliminarCLASIFICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS
ResponderEliminarA la hora de clasificar las RAM podemos hacerlo de distintas formas, según el punto de vista desde el que enfoquemos el problema. Las clasificaciones más usadas serían:
Según el mecanismo de producción
TIPO A o farmacológica: Por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico:
1) Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica.
2) La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo.
3) La introducción de radicales puede comportarse como alergénico.
4) Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
5) Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.
La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs:
1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica.
2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.
3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis.
4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
Nuevos subgrupos, como son los siguientes:
TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor.
TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
Según la incidencia
Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)
Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10
Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000
Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000
Muy rara Menos de 1/10000.
Según la gravedad
Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita.
No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores.
Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso.
Según el grado de conocimiento de la RAM
Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos.
Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.
Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico.
Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
TIPOS DE RECEPTORES:
Receptores Intracelulares.
Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo.
Fármacos que actúan en este tipo de receptores son:
a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D.
b) Hormonas tiroideas T3 y T4
c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
Receptores Relacionados al Transporte Iónico.
El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular. Su modificación por fármacos produce cambios importantes en la función celular. Los canales iónicos transportan iones a favor de la gradiente electroquímica en tanto que los sistemas enzimáticos de transporte lo hacen contra gradiente.
Receptores Relacionados con Proteína G.
Existe una gran variedad de ligándos endógenos y exógenos, como fármacos alfa y beta adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G . Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G.
El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo: Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia.
POTENCIA
Tiene relación con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada. La potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica
Antagonismo No Competitivo.
ResponderEliminarEl antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
existen dos tipos de antagonista: si se unen al sitio en que el agonista normalmente lo hace se trata de antagonistas competitivos; si lo hacen en otro sitio del receptor, se trata de antagonistas no competitivos
Los antagonistas no competitivos, al situarse en otro sitio del receptor, no pueden ser desplazados por el agonista, por lo que su efecto persistiría aún en presencia de dosis altas de aquél. Por esta razón, este antagonismo también se conoce como No superable.
Potencia y eficacia
La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial.
Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste.
La eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir. Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente.
La EFICACIA se refiere al mayor efecto que puede alcanzar un fármaco. En la figura 5, los fármacos B y D tienen la misma eficacia, puesto que alcanzan igual efecto máximo. Se conoce también como Actividad Intrínseca, principalmente cuando se relaciona con la acción en un receptor
clasificación
Las reacciones adversas medicamentosas pueden dividirse en 2 grandes grupos (Fig. 1):
1.- Reacciones Farmacológicas o de Tipo A:
Potencialmente pueden ocurrir en cualquier individuo, y son consecuencia de un aumento del propio efecto del fármaco. En general se caracterizan por ser dependientes de la dosis (a mayor dosis, mayor probabilidad de que se produzca la reacción, y viceversa) y por ser asimismo reversibles (al menos parcialmente) tras suspender el fármaco, o reducir su dosis.
Constituyen la gran mayoría de las reacciones adversas por fármacos (80%) e incluyen:
- Sobredosis.
- Efectos colaterales y secundarios.
- Interacciones con otros medicamentos.
2.- Reacciones de Tipo B:
Sólo ocurren en unos determinados individuos y no son previsibles. Generalmente persisten en mayor o menor medida durante cierto tiempo tras suspender el fármaco o disminuir su dosis.
Constituyen tan solo el 20% del total de reacciones a fármacos. Entre ellas se encuentran:
- Intolerancia
- Idiosincrasia.
- Reacciones inmunes o alérgicas (la mitad aproximadamente de las reacciones tipo B).
Por consiguiente y en contra de una creencia bastante general , sólo un 5-10% de las reacciones adversas medicamentosas son de AUTÉNTICAMENTE ALÉRGICAS.
JUAN CARLOS GONZALEZ ROSAS
ResponderEliminarIV SEM
CURN
REACCIONES ADVERSAS RAM
Definición de la OMS
Según la OMS las reacciones adversas son cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administración de una dosis de un fármaco para profilaxis, diagnóstico y/o tratamiento, incluyendo los efectos no terapéuticos con excepción de abuso de los mismos, sobre dosis accidental o intencional y fracaso terapéutico.
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO DE UNA RAM
a) Relacionadas al Medicamento: Propiedades fisicoquímicas, vía de administración, dosis, duración del tratamiento e intervalo.
b) Relacionados al Paciente: Edad, sexo, factores genéticos, enfermedades concurrentes y tratamiento concomitantes.
CLASIFICACION DE LAS REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles, comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
RAM por efecto colateral
RAM por efecto secundario
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM.
En este grupo se encuentran:
Reacciones por idiosincrasia: por modificación del metabolismo
Alteraciones farmacodinámicas
Otra forma de clasificar las RAM es desde el punto de vista en q se enfoque el problema, esta seria
• Según el mecanismo de producción
TIPO A o farmacológica
TIPO B o idiosincrásica
TIPO C o efectos a largo plazo
TIPO D o efectos de latencia larga
• Según la incidencia
Muy frecuente: = >= 1/10 px en contacto con el medicamento.
Frecuente: >1/100 pero más que 1/10
Infrecuente: >1/100 pero más de 1/1000
Rara: >1/1000 pero más de 1/10000
Muy rara Menos de 1/10000.
• Según la gravedad
Grave: suponga amenaza vital
No grave
• Según el grado de conocimiento de la RAM
Conocida
Poco conocida
Desconocida
RECEPTORES
Los receptores son macromoléculas celulares generalmente proteicas, capaces de reaccionar con un fármaco y producir una respuesta constante, específica y previsible. La respuesta puede ser de varios tipos:
Activación de un sistema enzimático: produciendo una cascada de reacciones.
Receptor asociado a un canal iónico: la activación del receptor abre o cierra el canal.
Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son:
La afinidad (capacidad de un fármaco de fijarse a un receptor) elevada por su fármaco, con el que se fija aún en presencia de una concentración muy pequeña de fármaco.
La especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aún cuando sean parecidas.
Unión fármaco-receptor
Es generalmente por enlace iónico, es reversible. Aunque a veces puede ser irreversible (antibióticos que se unen a pared bacteriana). A veces el receptor no está en la membrana, sino en el citoplasma o núcleo, y tiene que atravesar la membrana para actuar (ej. hormonas esteroideas). Muchos fármacos no tienen un receptor específico, su acción es inespecífica sobre algún componente.
También existen fármacos que no actúan sobre estructuras celulares, actúan o interaccionan físico-químicamente sobre el medio.
Receptores acoplados a proteínas G
Todos los receptores autónomos acoplados a proteínas de unión GTP (proteínas G). Las G son proteínas serpentinas de la membrana celular, a la que rodean siete veces enroscándose como una “serpiente”. Las proteínas G puede ser estimuladas (Gs) o inhibitorias (Gi).
Las proteínas G heterotriméricas tienen tres subunidades: α, β y γ.
La subunidad α se puede unir a difosfato de adenosina (GDP) o GTP. Cuando se une a GDP, la unidad alfa se inactiva. Por lo tanto, la actividad estimuladora o inhibidora reside en la subunidad alfa de la proteína G, se denomina αs cuando es estimuladora y αi si es inhibidora.
Las proteínas G acoplan los receptores autónomos con las enzimas que ejecutan acciones fisiológicas. Estas enzimas son adenililciclasa y fosfolipasa C, las cuales, a su vez activadas por la proteina G, generan un segundo mensajero (monofosfato cíclico de adenosina [cAMP] o IP3, respectivamente).
El segundo mensajero amplifica el mensaje y ejecuta la acción fisiológica final.
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales, es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacción del fármaco con el receptor. El antagonista se une al receptor de forma irreversible, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado.
EFICACIA
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
POTENCIA
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
JUAN CARLOS GONZALEZ ROSAS
IV SEM
CURN
1) CLASIFICACION DE ROWTINGS DE REACCIONES ADVERSAS
ResponderEliminarLas reacciones adversas a los medicamentos son los efectos perjudiciales o indeseados que aparecen luego de la administración de un fármaco, ya sea para la prevención, diagnostico o para el tratamiento de una patología.
Se deben tener en cuenta varios factores importantes:
Dependientes del fármaco: sus propiedades, la dosis, la velocidad de absorción y la vía de administración.
Dependientes del paciente: edad, sexo ,características genéticas etc.
Extrínsecos: interacción farmacológica y consecuencias a causa del alcohol.
El RAM se clasifica en dos grandes grupos:
RAM TIPO 1 O PREVISIBLES
Son las llamadas no inmunológicas debido a que los efectos farmacológicos no tienen relacion con el sistema inmune. Son las mas frecuentes y constituyen el 80% de las RAM.
Generalmente son leves y ellas encontramos los efectos colaterales y los efectos secundarios.
EFECTOS COLATERALES: Efecto que forma parte de la propia acción farmacológica del medicamento, pero cuya aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación. Por ejemplo resequedad de la boca en el curso de un tratamiento con anticolinergicos.
EFECTOS SECUNDARIOS: Efecto que surge como consecuencia de la acción farmacológica, pero que no forma parte de ella. Por ejemplo la hipopotasemia que aparece en el curso de tratamiento con ciertos diuréticos.
CAUSAS
• Intolerancia a fármacos
• Problemas con la eliminación del fármaco
• Interacción farmacológica
• Falta de una enzima que metaboliza al fármaco.
RAM TIPO B O IMPREVISIBLES
Son las llamadas inmunológicas debido a que puede desencadenar situaciones alérgicas. No son frecuentes y constituyen el 20% de las RAM totales llegando a producir daños graves en las personas.
Encontramos las reacciones alérgicas y idiosincrásicas.
REACCIONES ALERGICAS: Es una consecuencia exclusiva del sistema inmune que exagera la presencia del fármaco en el organismo
Ya que lo reconoce como un elemento antigénico. Sus efectos van desde una irritación cutánea hasta un shock anafiláctico.
REACCIONES IDIOSINCRATICAS: Son reacciones determinadas por la carga genética de la persona que se caracteriza por una anormal que ciertos individuos tienen frente a determinado fármaco.
2) RECEPTORES EN LAS CELULAS ANIMALES, IÓNICAS Y ACOAPLADAS A PROTEINA G
• Los GPCRs son proteínas transmembrana que comparten el dominio intracitoplásmico de unión a proteína G mientras que por el contrario muestran una gran heterogeneidad en la porción extracelular que lleva a cabo la unión de ligando. La proteínas G son capaces de actuar sobre una gran gama de efectores intracelulares desencadenando una gran variedad de respuestas.
Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana.
3) ANTAGONISMO NO COMPETITIVO: El antagonista no competitivo no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
En el antagonismo no competitivo, se unen a receptores diferentes, en este tipo de antagonismo no se puede alcanzar el efecto maximo, por mucho que se aumente la cantidad de agonista. En el dualismo de acción, ambos fármacos actuan sobre los mismos receptores, pero se diferencian en la actividad intrínseca.
4) POTENCIA: La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial.
Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste
5) EFICACIA: La eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir.
Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente.
MARTHA ARNEDO MENDOZA
IV SEMESTRE MEDICINA
CURN 2009
¿QUE SON LOS MEDICAMENTOS P?
ResponderEliminarLos medicamentos P; son los que ha seleccionan para prescribir habitualmente, y con los que se ha familiarizado el medico. El concepto de medicamento P también incluye la forma farmacéutica, la pauta de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos P varían de un país a otro y de un médico a otro, debido a las diferencias de disponibilidad y costo, de formularios nacionales y listas de medicamentos esenciales, de cultura médica y de interpretación de la información. Los medicamentos P le evitarán repetir la búsqueda de un medicamento adecuado en la práctica diaria. Y, a medida que el medico los utilice de manera habitual, irá conociendo sus efectos positivos y efectos indeseados con profundidad, lo que será beneficios indiscutibles para paciente.
LISTA DE MEDICAMENTOS P AGONISTA ADRENERGICOS
AGONISTA ALFA 1
Fenilefrina o Neo - synefina
Uso: Vasoconstrictor; tratamiento de la hipotensión arterial, choque, taquicardia supraventricular ; reversión de los circuitos intracardiacos de derecha a izquierda; prolongación de la duración de los anestésicos locales.
Dosis: Hipotensión arterial durante la anestesia espinal, epidural o inhalada: SC/IM, 2-5 mg; IV, 50-100 mcg, niños de 1-2 mcg/kg; infusión, 10-200 mcg/min (0.15-4 mcg/kg/min). Para revertir cortocircuito cardiaco derecha-izquierda: IV, 50-100 mcg (1-2 mcg/kg). Taquicardia supraventricular paroxística: IV, 0.5-1 mg (25-30 seg), si la taquiarritmia persiste dar un bolo adicional de 2 mg.
Eliminación: Hepática.
Farmacocinética: Latencia: IV, <1 min; IM/SC, 10-15 min. Efecto máximo: IV, 1 min. Duración: IV, 15-20 min; IM/SC, 30-120 min.
Interacción y toxicidad: Los efectos vasopresores de la fenilefrina aumentan con la ergonovina, inhibidores de la MAO, guanetidina, bretilio y otros simpaticomiméticos. Los antidepresivos tricíclicos pueden aumentar o disminuir su efecto. Aumenta la sensibilidad del corazón a las catecolaminas circulantes con anestésicos inhalados halogenados y vasopresores. Su extravasación puede causar necrosis y esfacelación cutánea.
Precauciones: Mucho cuidado en pacientes ancianos, hipertiroidismo, feocromocitoma, hipertensión arterial sistémica, bradicardia, bloqueos cardiacos y aterosclerosis severa. Contraindicado en malformaciones vasculares cerebrales.
Indicaciones: hipotensión arterial.
Dosis: IV, infusión inicial de 10 mcg/min, después ajustar dosis según respuesta; bolo IV, 40-100 mcg/dosis. 0.2-1 mcg/kg/min.
Efecto: alfa-1 +++, agonista alfa-1-adrenérgico.
Inicio: inmediato.
Duración: 5-20 min.
Eliminación: metabolismo hepático, eliminación renal.
Efectos secundarios: puede causar hipertensión arterial, bradicardia refleja, constricción de la microcirculación, contracción uterina o vasoconstricción uterina.
METOXAMINA o 2,5-dimetoxinorefedrina.
Acción terapéutica: Estimulante cardíaco.
Propiedades; Es una amina simpaticomimética con actividad adrenérgica y dopaminérgica.
Indicaciones: Estados hipotensivos que acompañan a la administración de anestésicos raquídeos y fármacos antihipertensivos, durante o después de la administración de ciclopropano o de anestésicos halogenados y para detener la taquicardia supraventricular.
Dosificación; Adultos: vía intravenosa, 5-10mg; vía intramuscular, 5-20mg. Niños: vía intravenosa, 80g por kg de peso corporal; vía intramuscular, 250g por kg de peso corporal.
Reacciones adversas;Las principales reacciones adversas incluyen cefaleas, sensación de frío, otras sensaciones cutáneas resultantes de la piloerección, sensación de ahogo en cuello y pecho, deseos de orinar, bradicardia excesiva y vómitos explosivos luego de la administración de altas dosis de metoxamina.
Precauciones y advertencias; Administrar con precaución a pacientes con enfermedades cardiovasculares. Se recomienda ajustar las dosis iniciales en pacientes con hipertiroidismo, los que hayan recibido tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa en las dos semanas anteriores, y en aquellos hipertensos con descenso temporal de la presión arterial debido a anestesia espinal. No es recomendable utilizar junto con anestésicos locales para prolongar su acción en los lugares de aplicación. No administrar durante el embarazo y la lactancia.
Interacciones; Otras sustancias simpaticomiméticas como los descongestivos, algunos supresores del apetito y drogas psicoestimulantes similares a la anfetamina o los inhibidores de la monoaminooxidasa interfieren el catabolismo de metoxamina y pueden producir un aumento del efecto de esta droga.
Contraindicaciones; Hipersensibilidad a la droga e hipertensión grave preexistente.
Sobredosificación; La hipertensión arterial se puede tratar mediante la administración de fentolamina (5mg) por vía intravenosa.
AGONISTAS ALFA 2
Clonidina
*Acción terapéutica: Antihipertensivo.
*Propiedades: es un agonista-antagonista, alfaadrenérgico. Se piensa que su acción antihipertensiva se debe a la estimulación de los receptores 2-adrénergicos centrales, y que su acción como depresor en el síndrome de deprivación de opiáceos es el resultado de la actividad inhibidora alfaadrenérgica en zonas del cerebro, tales como el locus coeruleus. Se absorbe bien por vía oral, su unión a proteínas es de aproximadamente 50%, se metaboliza en el nivel hepático y tiene una vida media promedio de 12 horas. El comienzo de su acción antihipertensiva es a los 30 a 60 minutos y alcanza la concentración plasmática máxima a las 3 a 5 horas. Se elimina 65% por vía renal como fármaco inalterado y 20% por vía biliar.
Indicaciones: Tratamiento de la hipertensión. Tratamiento del síndrome de abstinencia a los opiáceos (narcóticos).
*Dosificación; Como antihipertensivo la dosis usual para adultos inicial es de 100g por vía oral, dos veces al día, y la dosis de mantenimiento es de 100g a 200g 2 a 4 veces por día. Para el tratamiento del síndrome de abstinencia a los opiáceos se puede comenzar con una dosis de prueba de 5g a 6g de clorhidrato de clonidina por kilogramo de peso el primer día. Si hay una respuesta positiva, los siguientes 9 a 10 días se administrarán 17g/kg/día. Los días 11,12 y 13 se reduce la dosis a 50% y el día 14 no se da medicación.
*Reacciones adversa; Depresión mental, edema de pies y parte superior de piernas, síndrome de Raynaud, mareos, somnolencia, sequedad de boca, constipación, capacidad sexual disminuida, sequedad y prurito ocular, pérdida del apetito, náuseas y vómitos.
*Precauciones y advertencias: Para evitar una hipertensión de rebote no se debe suspender el medicamento en forma brusca. Se debe tener precaución con la ingestión de alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Tener precaución al conducir o realizar trabajos que requieran atención por posible somnolencia. Los ancianos son más sensibles a los efectos hipotensores. Puede disminuir o inhibir el flujo salival, lo que favorece el desarrollo de caries, enfermedad periodontal y candidiasis oral.
*Interacciones; El uso simultáneo con antidepresores tricíclicos o anoréxicos, con excepción de la fenfluramina, puede disminuir los efectos hipotensores de la clonidina. La asociación con depresores del sistema nervioso central puede intensificar los efectos depresores de estos medicamentos o de la clonidina sobre aquel sistema. La indometacina y otros AINE pueden antagonizar los efectos antihipertensivos de la clonidina mediante la inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas o por retención de sodio y líquido. El uso simultáneo con la fenfluramina puede incrementar los efectos hipotensores de la clonidina.
*Contraindicaciones: Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en las siguientes situaciones: disfunción nodal auriculoventricular, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia coronaria, antecedentes de depresión mental, infarto de miocardio reciente, síndrome de Raynaud, disfunción renal crónica, disfunción nodal-sinusal y tromboangeítis obliterante.
Guanfacina
*Acción terapéutica: Antihipertensivo. Agonista 2 adrenérgico.
*Propiedades: La guanfacina es un agonista de los receptores adrenérgicos 2, junto con la clonidina y la metildopa; disminuye la actividad simpática al provocar una disminución en la liberación sináptica del neurotransmisor adrenérgico noradrenalina por activación de ese receptor. Es un derivado de la guanidina que al estimular los receptores adrenérgicos 2 presinápticos, en el nivel del tallo cerebral y de la sinapsis final, genera un descenso del tono simpático y, por lo tanto, de los estímulos presores arteriolares. Como consecuencia de ello disminuye la resistencia vascular periférica y la presión arterial. Existe además una menor liberación de renina a través de la disminución de la actividad simpática sobre las células yuxtaglomerulares renales.Se absorbe en forma prácticamente total en el tracto digestivo y su biodisponibilidad es cercana al 100%. Se elimina por la orina (75%), parte como metabolito inactivo y 30% sin modificaciones. El 25% restante se excreta por materia fecal. Su pico plasmático máximo se produce en 1 a 2 horas luego de su ingestión. Tiene una larga vida media, 16 a 34 horas, lo que explica su ritmo posológico de una sola toma diaria. El efecto antihipertensivo se inicia a las 2 horas de administrado, alcanza su efecto máximo a la 6 hora y perdura durante más de 24 horas. La guanfacina se liga a las proteínas plasmáticas en 20 a 30% y a los eritrocitos en un 60%.
*Indicaciones; Hipertensión arterial de diferente tipo y grado.
Dosificación; Se inicia con 1mg en toma única nocturna. Según la respuesta antihipertensiva lograda y la tolerancia, se puede llegar a 4mg diarios. Si con esas dosis no se alcanza la normotensión, se pueden agregar diuréticos tiazídicos.
*Reacciones adversas; Al igual que la clonidina, presenta en forma ocasional efectos indeseables que dependen de la dosis. Se han referido somnolencia, sedación, sequedad de boca y mucosas, constipación, disminución de la libido, náuseas, anorexia, bradicardia.
*Precauciones y advertencias; Por su efecto bradicardizante deberá controlarse en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial o enfermedad del nódulo sinusal. No se debe suspender en forma abrupta el tratamiento. Emplear con precaución en sujetos que conduzcan vehículos o maquinarias riesgosas.
*Interacciones; No emplear en forma concomitante con alcohol o fármacos neurodepresores.
*Contraindicaciones; Bradicardia severa. Disfunción nodal-sinusal. Insuficiencia coronaria o IAM reciente. Síndromes depresivos graves. Insuficiencia renal severa. Patologías cerebrovasculares.
AGONISTAS BETA 1
DOBUTAMINA
*Acción terapéutica; Cardiotónico no digitálico.
*Propiedades: La dobutamina es un agente inotrópico de acción directa, cuya actividad primaria es la estimulación de los receptores beta cardíacos, que produce comparativamente menores efectos cronotrópicos, hipertensivos, arritmogénicos y vasodilatadores. La dobutamina no ocasiona la liberación de noradrenalina y dopamina endógena. En pacientes con depresión de la función cardíaca, tanto la dobutamina como el isoproterenol incrementaron el gasto cardíaco en similar magnitud. En el caso de la dobutamina, este incremento no se acompaña de aumento de la frecuencia. Se ha observado, además, en estudios electrofisiológicos de pacientes con fibrilación auricular, una facilitación de la conducción auriculoventricular. El comienzo de la acción de la solución inyectada de dobutamina se verifica al cabo de 1 a 2 minutos; no obstante, pueden requerirse alrededor de 10 minutos para obtener el pico de efecto.La vida plasmática de la dobutamina en seres humanos es de alrededor de 2 minutos. Las principales vías de metilación son la del catecol y la conjugación. En la orina humana, los principales productos de excreción son los conjugados de la dobutamina y la 3-O-metil dobutamina. Este último metabolito es inactivo. Los cambios en las concentraciones de catecolaminas en la sinapsis, producidos por la reserpina y los antidepresivos tricíclicos, no alteran las acciones de la dobutamina en animales, lo que indicaría que estas acciones son independientes de los mecanismos presinápticos.
Indicaciones; La dobutamina está indicada cuando se necesita terapéutica parenteral para el soporte inotrópico en el tratamiento en el corto plazo de pacientes adultos con descompensación cardíaca debida a la disminución de la contractilidad resultante, tanto de la enfermedad cardíaca orgánica como por procedimientos quirúrgicos cardíacos.
Dosificación; La dobutamina es compatible con los siguientes diluyentes: cloruro de sodio a 0,9%; dextrosa a 5% o 10%; solución de Ringer-lactato con dextrosa a 5%, y solución de Ringer-lactato con dextrosa a 5% y cloruro de sodio a 0,9%. Se recomienda la infusión de 2,5g a 10g/kg/minuto como dosis usual. En raras ocasiones, las cantidades infundidas deben elevarse hasta 40g/kg/minuto para obtener los efectos deseados. La cantidad y el tiempo durante el cual debe realizarse la administración se ajustarán de acuerdo con la respuesta del paciente. Se evaluarán, con ese fin, la frecuencia cardíaca, la presencia de actividad ectópica, la presión arterial, el flujo urinario y, cuando fuere posible, la presión venosa central.
*Reacciones adversas; Se han registrado incrementos de la frecuencia cardíaca (de 5 a 15 latidos por minuto) y de la presión arterial, y actividad ectópica ventricular; estos efectos están relacionados con las dosis. También se han informado hipotensión y reacciones en el lugar de la inyección (inflamación y flebitis).
*Precauciones y advertencias; Durante la administración de dobutamina, como con cualquier agente adrenérgico, se debe monitorear en forma continua el ECG y la presión arterial.
*Contraindicaciones; La dobutamina está contraindicada en pacientes con estenosis subaórtica hipertrófica idiopática y en pacientes con manifestaciones previas de hipersensibilidad a la droga.
ISOPROTERENOL
*Sinónimos: Isoprenalina. Isopropilarterenol. N-isopropilnoradrenalina.
*Acción terapéutica: Estimulante cardíaco. Broncodilatador.
*Propiedades: El isoproterenol es un potente agonista no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos con muy baja afinidad para los receptores alfa-adrenérgicos. Sus efectos beta-estimulantes se observan en la vasodilatación en el musculoesquelético, lechos vasculares renales y mesentéricos, relajación uterina, broncodilatación, estimulación de las 4 propiedades cardíacas. El isoproterenol tiene una buena absorción oral y es metabolizado fundamentalmente en el nivel hepático y en otros tejidos por la COMT (catecol-O-metiltransferasa).
*Indicaciones: Por vía intravenosa: shock cardiogénico, crisis aguda de Adams-Stokes; bradicardia severa producida por betabloqueantes. Por vía oral: asma bronquial.
*Dosificación: Shock: 2mg se diluyen en 500ml de solución de dextrosa a 5% y se infunden a un ritmo de 0,5g a 5g/min. Asma bronquial: adultos, 10mg a 40mg/día.
Reacciones adversas: Palpitaciones, taquicardia, cefalea, rubor, dolor anginoso, náuseas, temblor, mareos, debilidad muscular. También pueden ocurrir con frecuencia arritmias cardíacas, aunque nunca han sido graves.
*Precauciones y advertencias:No se recomienda su uso en presencia de hipertiroidismo o diabetes. Embarazo y lactancia.
*Contraindicaciones: Angor pectoris, lesión miocárdica grave, hipertensión arterial grave, y pacientes predispuestos a episodios de fibrilación ventricular o taquicardia.
AGONISTAS BETA 2
SALBUTAMOL
*Sinónimos; Albuterol.
*Acción terapéutica: Broncodilatador. Tocolítico de acción selectiva.
*Propiedades: Agonista selectivo 2-adrenérgico. En dosis terapéuticas actúa en el nivel de los receptores 2-adrenérgicos de la musculatura bronquial y uterina, con escasa o ninguna acción en los receptores 1-adrenérgicos de la musculatura cardíaca.
*Indicaciones: Broncospasmo en asma bronquial de todos los tipos, bronquitis crónica y enfisema. Síntomas del parto prematuro durante el tercer trimestre del embarazo no complicado por condiciones como placenta previa, hemorragia preparto o toxemia gravídica.
*Dosificación: Adultos: jarabe y comprimidos: la dosis efectiva es de 4mg de salbutamol tres o cuatro veces al día. De no obtener una adecuada broncodilatación cada dosis puede aumentarse en forma gradual hasta 8mg. En pacientes ancianos, iniciar el tratamiento con 2mg, tres o cuatro veces al día. Niños de 2 a 6 años: 1 a 2mg 3 o 4 veces al día; de 6 a 12 años: 2mg, 3 o 4 veces al día; mayores de 12 años: 2 a 4mg, 3 o 4 veces al día. Ampollas: vía subcutánea IM o IV, en broncospasmos severos: 8g/kg repitiendo cada 4 horas según necesidad. Cápsulas rotacaps: sólo para uso por inhalación. Broncospasmos agudos, prevención del asma inducida por ejercicio: adultos: 200 a 400g; niños: 200g. Terapéutica de mantenimiento o profiláctica: adultos: 400g, 3 o 4 veces al día.La dosis sólo debe ser aumentada por indicación médica ya que pueden presentarse efectos adversos asociados con una dosificación excesiva. Solución para nebulizar: 2,5mg a 5mg de salbutamol diluido en un volumen final de 2ml a 2,5ml de suero fisiológico como diluyente, o sin diluir para administración intermitente, colocando 10mg en el nebulizador e inhalar hasta producir la broncodilatación. Niños menores de 12 años: 2,5mg de salbutamol en igual procedimiento que para adultos. Aerosol: en el broncospasmo agudo: 100 a 200g; niños: 100g. Dosis de mantenimiento o profiláctica: 200g, 3 o 4 veces al día; niños: 100g, 3 o 4 veces al día.
*Reacciones adversas: Muy raramente reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema, urticaria, hipotensión y shock, puede producir hipopotasemia severa. En la terapéutica inhalatoria puede producir broncospasmo paradójico debiendo suspenderse de inmediato el tratamiento e instituir terapéutica alternativa. En casos aislados, calambres musculares transitorios.
*Precauciones y advertencias: Puede producir hipopotasemia severa, por lo que en pacientes con asma aguda severa este efecto puede potenciarse por el uso de derivados xantínicos, esteroides, diuréticos. No se recomienda su uso durante el período de lactancia y si bien se reconoce su utilidad en el control del parto prematuro, no se ha establecido total inocuidad en el primer trimestre del embarazo. Puede aumentar los niveles de glucosa en la sangre, por lo que en el diabético puede presentarse un cuadro de cetoacidosis. El tratamiento del parto prematuro con salbutamol aumenta la frecuencia cardíaca materna de 20 a 50 latidos por minuto.
*Interacciones: No está contraindicado en pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). No debe prescribirse juntamente con otras drogas betabloqueantes no selectivas, como el propanolol.
*Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo. No debe ser usado en amenaza de aborto, durante el primero o segundo trimestre del embarazo.
TERBUTALINA
*Acción terapéutica: Broncodilatador. Antiasmático.
*Propiedades: Es un agonista de los receptores betaadrenérgicos, que en estudios en animales se demostró que se une preferentemente a los receptores beta 2 pulmonares; sin embargo en estudios clínicos no se observaron efectos preferenciales sobre estos receptores. La acción comienza a partir de los 30 minutos desde su administración y la mejoría máxima de la función pulmonar se produce entre los 60 y 120 minutos; produce disminución de la resistencia pulmonar y respiratoria que dura 4 horas o más. Su vida media es de 3 a 4 horas; cerca de un tercio de la dosis se excreta inalterado por la orina y es capaz de atravesar la barrera placentaria.
*Indicaciones: Asma bronquial, bronquitis crónica, enfisema y otras afecciones pulmonares con presencia de broncospasmos como complicación, cuando hay obstrucción reversible de las vías respiratorias.
*Dosificación: La dosis recomendada por vía inhalatoria en adultos y niños mayores de 12 años es 0,5mg, según fuere necesario, o cada 6 horas cuando se usa como terapia de mantenimiento. En casos severos cada dosis se incrementará a 1,5mg. La dosis diaria total no debe ser superior a 6,0mg. Niños de 3 a 12 años: 0,5mg según se requiera o, cuando se usa regularmente como terapia de mantenimiento, cada 6 horas. En casos severos la dosis única puede incrementarse a 1,0mg. La dosis diaria total no debe ser superior a 4mg. Vía subcutánea: 0,25mg, que pueden repetirse si el paciente no responde en 15 a 30 minutos. Si el paciente no responde en los 15 a 30 minutos posteriores a la segunda dosis, deberán adoptarse otras medidas, pues no se puede superar la dosis de 0,5mg en un período menor de cuatro horas.
*Reacciones adversas: Las reacciones adversas registradas con más frecuencia son temblor y palpitaciones, características de todas las aminas simpaticomiméticas. La mayor parte de estos efectos revierten en forma espontánea en 1 a 2 semanas de tratamiento.
*Precauciones y advertencias: Al no haber pruebas concluyentes se recomienda no usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. El amamantamiento debe suspenderse. La seguridad y eficacia de la droga en niños menores de 12 años no se ha establecido. Los beta 2 agonistas deben usarse con precaución en pacientes con hipertiroidismo y cardiopatías. No administrar en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.
*Interacciones: No administrar junto con otros broncodilatadores simpaticomiméticos o adrenalina. IMAO: potencian la acción de la terbutalina, usar con precaución. Bloqueantes beta-adrenérgicos: antagonismo.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la terbutalina o a las aminas simpaticomiméticas.
*Sobredosificación: Se presentan taquicardia, extrasístoles, hipotensión, mareos, sudoración, cefaleas, náuseas, vómitos, hiperglucemia. El tratamiento de la sobredosificación debe incluir sostén cardíaco y respiratorio si fuere necesario.
EFEDRINA
*Sinónimos: Isoefedrina.
Acción terapéutica: Broncodilatador adrenérgico, vasopresor.
*Propiedades: Estimula los receptores adrenérgicos 2 en los pulmones para relajar el músculo liso bronquial; alivia el broncospasmo, aumenta la capacidad vital, disminuye el volumen residual y reduce la resistencia de las vías aéreas. Puede también inhibir la liberación de histamina inducida por antígenos. Como vasopresor actúa en los receptores adrenérgicos 1 en el corazón y aumenta la fuerza de contracción mediante un efecto inotrópico positivo en el miocardio. Esta acción aumenta el gasto cardíaco y eleva la presión arterial sistólica y, habitualmente, la diastólica. Actúa sobre los receptores alfa-adrenérgicos de los vasos sanguíneos de la mucosa nasal; produce vasoconstricción, lo que origina descongestión nasal. Estimula la corteza cerebral y los centros subcorticales, y muestra sus efectos en la narcolepsia y estados depresivos. Se absorbe en forma rápida luego de su administración oral, IM o subcutánea. Se metaboliza en el hígado y se elimina por vía renal.
*Indicaciones: En su forma parenteral está indicada para contrarrestar los efectos hipotensores de la anestesia raquídea o de otros tipos de anestesia por conducción no tópica. Hipotensión aguda. Por vía oral: rinitis vasomotora, sinusitis aguda, fiebre del heno, congestión sinusal. Como estimulante del SNC en el tratamiento de la narcolepsia y estados depresivos. Como coadyuvante en la terapéutica de la urticaria.
*Dosificación: Adultos: vía oral, 25mg a 50mg cada 3 o 4 horas si es necesario; dosis pediátricas: 3mg/kg/día fraccionados en 4 a 6 tomas; inyectable: vía IM, IV o subcutánea 12,5mg a 25mg. Vasopresor: 25mg a 50mg; se repite si fuere necesario. IV: 5mg a 25mg en forma lenta, repetidos en un período de 5 a 10 minutos si fuere necesario. Dosis máxima para adultos: 150mg/día. Dosis pediátricas: IV o subcutánea 3mg/kg/día divididos en 4 o 6 veces.
*Reacciones adversas: Requieren atención médica, de manifestarse: cianosis, dolor en el pecho, convulsiones, fiebre, taquicardia, cefaleas, alucinaciones, hipertensión, náuseas o vómitos, ansiedad, nerviosismo, dilatación de pupilas o visión borrosa no habituales, debilidad severa o temblores.
*Precauciones y advertencias: Se recomienda tomar la medicación unas horas antes de acostarse, para disminuir la posibilidad de insomnio. Si se administra durante el alumbramiento puede producir aceleración de la frecuencia cardíaca fetal, no se debe utilizar cuando la tensión arterial materna supere 130/80.
*Interacciones: El uso simultáneo de corticoides o ACTH puede aumentar el metabolismo de los corticoides, lo que hace necesario ajustar la dosificación. La alcalinización de la orina producida por antiácidos, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los citratos o el bicarbonato sódico disminuyen la excreción urinaria de efedrina. El uso simultáneo de bloqueantes alfaadrenérgicos u otros medicamentos con esta acción puede disminuir la respuesta presora a la efedrina. Los efectos antihipertensivos o los de los diuréticos utilizados como antihipertensivos pueden estar disminuidos cuando se utilizan en forma simultánea con efedrina. El uso simultáneo con broncodilatadores adrenérgicos puede originar una mutua inhibición de sus efectos terapéuticos. Los estimulantes del SNC pueden originar estimulación aditiva. Puede aumentar el riesgo de arritmias cardíacas con el uso simultáneo de glucósidos digitálicos o levodopa. Los antidepresivos tricíclicos pueden disminuir el efecto presor de la efedrina.
*Contraindicaciones: La relación riesgo-beneficio debe evaluarse en presencia de angor pectoris, arritmias cardíacas, insuficiencia coronaria, hipertensión, diabetes mellitus, glaucoma de ángulo cerrado, hipertiroidismo, feocromocitoma e hipertrofia prostática.
LISTA DE MEDICAMENTOS P ANTAGONISTA ADRENERGICOS
BETA BLOQUEADORES
ATENOLOL
*Acción terapéutica: Antihipertensivo. Bloqueante betaadrenérgico.
*Propiedades: Actúa con afinidad preferente sobre los receptores cardíacos 1, aunque también tiene afinidad para los receptores vasculares periféricos o bronquiales 2. Como su cardioselectividad no es absoluta, las dosis elevadas de atenolol pueden bloquear los receptores 2. Carece de actividad simpaticomimética intrínseca y de efecto estabilizador de la membrana. Reduce la actividad simpática, por lo que se indica en el angor pectoris. Se absorbe 50% por vía oral, su fijación a las proteínas es baja (6% a 16%); se metaboliza mínimamente en el hígado y 85% a 100% se excreta por vía renal, en forma inalterada. Su vida media es de 6 a 7 horas y aumenta de 16 a 27 horas o más en pacientes con disfunción renal.
*Indicaciones: Hipertensión esencial. Angor pectoris. Arritmias cardíacas. Coadyuvante del tratamiento de la estenosis subaórtica hipertrófica.
*Dosificación: Hipertensión: la mayoría de los pacientes responden a una dosis de 100mg/día en una toma única; algunos pueden ser mantenidos con una dosis de 50mg/día. Angor pectoris: la dosis eficaz es de 100mg en dosis única diaria o en 2 tomas de 50mg. Arritmias: luego del tratamiento IV con atenolol puede indicarse una terapéutica de mantenimiento por vía oral con 50mg a 100mg/día. En pacientes con insuficiencia renal deberá ajustarse la posología, dado que la eliminación de esta droga se produce por vía urinaria. En los pacientes ancianos la reducción del metabolismo y de la capacidad de excreción puede aumentar la depresión miocárdica y requerir una disminución de la dosis.
*Reacciones adversas: Las más comunes son frialdad en las extremidades, fatiga muscular y, en casos aislados, bradicardia. En ocasiones se han presentado trastornos del sueño, igual que con otros betabloqueantes. Existen posibilidades de bloqueo A-V, insuficiencia cardíaca, crisis asmática o hipoglucemia. En caso de erupciones cutáneas tipo psoriasis deberá suspenderse el tratamiento, por probable hipersensibilidad al fármaco.
*Precauciones y advertencias: Como con todos los betabloqueantes no se deberá interrumpir el tratamiento en forma brusca a los pacientes anginosos, ya que puede provocar trastornos del ritmo, infarto de miocardio o muerte súbita. Se deberá tener precaución en pacientes asmáticos y en los que presentan fenómeno de Raynaud.
*Interacciones: No debe administrarse junto con verapamilo. No se deberá comenzar el tratamiento con uno de estos fármacos sin haber suspendido el otro, por lo menos 7 días antes. Se deberá tener precaución en caso de asociación con antiarrítmicos de clase I, como la disopiramida. La reserpina potencia su acción en asociación con betabloqueantes. En tratamientos conjuntos se deberá controlar al paciente para prevenir la hipotensión o bradicardia excesiva. Puede indicarse con clonidina, pero teniendo presente la potenciación del efecto bradicárdico. El uso de anestésicos por inhalación (halotano) en forma simultánea con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de depresión miocárdica. Al indicarse con atenolol los hipoglucemiantes orales o insulina pueden potenciar su efecto hipoglucémico.
*Contraindicaciones: Bloqueo cardíaco de 2do. o 3er. grado. Shock cardiogénico. Embarazo y lactancia. Se deberá tener presente que el atenolol atraviesa la barrera placentaria. Niños. Insuficiencia cardíaca manifiesta, bradicardia sinusal.
BISOPROLOL
*Acción terapéutica: Bloqueante 1 selectivo.
*Farmacología clínica; Es un bloqueante de los receptores 1 adrenérgicos altamente selectivo, y de relevante efecto estabilizador de membrana. Presenta una escasa afinidad por los receptores 2 de la musculatura lisa bronquial y vascular, así como por los receptores 2 implicados en la regulación metabólica. Por ello, bisoprolol no afecta la resistencia aérea ni los efectos metabólicos mediados por receptores 2. Su actividad 1 selectiva se mantiene a dosis superiores de las terapéuticamente recomendadas y no presenta efecto inotrópico negativo. Presenta una buena absorción digestiva luego de su administración oral y aproximadamente un 30% de bisoprolol se halla unido a proteínas plasmáticas. El 50% es metabolizado por el hígado, dando metabolitos inactivos que se excretan por orina, mientras que el otro 50% se elimina por la misma vía sin modificar. Dado que la eliminación tiene lugar en la misma proporción en hígado y riñones, no se suele requerir un ajuste de dosificación en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La cinética del bisoprolol es lineal e independiente de la edad. Sus niveles plasmáticos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable y crónica (NYHA Clase III) son mayores y la vida media se prolonga en comparación con los valores de los pacientes sanos. La administración de bisoprolol en pacientes con enfermedad coronaria sin insuficiencia cardíaca, reduce la frecuencia cardíaca y el volumen minuto, y por lo tanto el gasto cardíaco. En la administración crónica, disminuye la resistencia vascular periférica que se ve aumentada al inicio de la terapia.
*Indicaciones: Hipertensión. Angina pectoris. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable de moderada a severa, con función ventricular sistólica reducida, en asociación con inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) y diuréticos y, opcionalmente, glucósidos cardíacos.
*Dosificación: Hipertensión: 2,5mg por día. Dosis máxima: 10mg por día. Insuficiencia cardíaca crónica: terapia escalonada y gradual: 1,25mg una vez al día durante 1 semana; si la tolerancia es buena se aumentará la dosis a 2,5mg una vez al día durante 1 semana adicional. Luego se aumentará a 3,75mg una vez al día durante 1 semana adicional y a 5mg una vez al día durante las siguientes 4 semanas. Dosis de mantenimiento: 10mg una vez al día.
*Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas incluyen cansancio, agotamiento, mareos, dolor de cabeza, trastornos del sueño, depresión, menor caudal de lágrimas, trastornos auditivos, sensación de frío, insensibilidad en las extremidades, bradicardia, bloqueos auriculoventriculares, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, descenso brusco de la presión arterial, hipotensión ortostática, espasmos bronquiales en pacientes con historia de asma bronquial o trastornos de las vías respiratorias, náuseas, vómitos, diarrea, constipación, debilidad y calambres musculares.
*Precauciones y advertencias: Debe usarse con precaución en pacientes con broncospasmo, diabetes mellitus.
Interacciones: La administración simultánea con antagonistas de calcio produce una mayor reducción de la presión arterial, un retardo en la transmisión de la excitación auriculoventricular y una disminución de la fuerza de contractibilidad del músculo cardíaco. .
*Contraindicaciones; Insuficiencia cardíaca aguda o crónica, shock cardiogénico, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (sin marcapasos), síndrome del nodo sinusal, trastorno en la transmisión de la excitación entre el nódulo sinusal y las aurículas (bloqueo senoauricular), bradicardia inferior a 60 latidos por minuto previa al inicio del tratamiento, hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 100mmHg), oclusión arterial periférica avanzada y estadios tardíos de trastornos arteriales periféricos o espasmos vasculares en dedos del pie y de la mano (síndrome de Raynaud), feocromocitoma no tratado, hipersensibilidad al bisoprolol y acidosis metabólica.
ALFA BLOQUEADORES
CARVEDILOL
*Acción terapéutica: Antihipertensivo. Bloqueante alfaadrenérgico y betaadrenérgico.
*Propiedades: Es un bloqueante no selectivo de los receptores adrenérgicos , 1 y 2, químicamente relacionado con las ariletanolaminas. Produce vasodilatación periférica debido al bloqueo de los receptores 1 adrenérgicos, reducción de la resistencia vascular periférica e hipotensión arterial. Es un bloqueante adrenérgico no cardioselectivo, que carece de actividad simpaticomimética intrínseca (ASI) y sólo posee una débil acción estabilizante de membrana (AEM). Su efecto antihipertensivo se potencia con el agregado de otros fármacos, como diuréticos tiazídicos ((hidroclorotiazida), betabloqueantes (atenolol, labetalol, propanolol) y antagonistas del calcio (nifedipina, nitrendipina). También ha demostrado ser eficaz en sujetos con angina de pecho estable o insuficiencia cardíaca (clase II o III) con mejoramiento de los diferentes parámetros hemodinámicos.Luego de su administración por vía oral, el carvedilol se absorbe en forma rápida y alcanza su pico sérico máximo 1 o 2 horas después de su ingestión. Debido a su carácter lipofílico se distribuye ampliamente por los tejidos extravasculares. Su biodisponibilidad es baja y variable (25%) debido a que sufre una importante biotransformación hepática (fenómeno de primer paso hepático). Estudios experimentales y clínicos han confirmado que el carvedilol es un bloqueante de los receptores adrenérgicos 1, 1 y 2. Su metabolismo es fundamentalmente hepático; 60% se elimina por bilis y heces, en cambio la eliminación por orina es mínima (< 2%); por ello en sujetos con insuficiencia hepática severa (cirrosis) se debe evitar su empleo, a diferencia de lo que ocurre en pacientes con falla renal. Presenta una elevada ligadura con las proteínas del plasma (= 95%) y una larga vida media (> 14 horas).
*Indicaciones: Hipertensión arterial leve o moderada, en especial cuando se asocia con hiperlipidemia, insuficiencia renal, o diabetes no insulinodependiente.
*Dosificación: La dosis media es de 25 a 50mg por día. Se recomienda, al iniciar el tratamiento, emplear 12,5mg diarios durante 2 o 3 días; se puede aumentar a 25mg por día si la respuesta terapéutica no es la adecuada. En pacientes hipertensos refractarios se pueden emplear 50mg por día en una toma única y es posible adicionar otros agentes antihipertensivos (diuréticos, antagonistas del calcio, IECA). En hipertensos añosos se aconseja iniciar el tratamiento con bajas dosis (12,5mg) e ir aumentándola cada 2 semanas hasta un máximo de 50mg/día. En presencia de insuficiencia renal no se requiere modificar la dosis.
*Reacciones adversas: La tolerancia del fármaco es buena y solamente en una baja proporción (7%) de pacientes se han señalado cefalea, fatiga, vértigo, broncospasmo, náuseas, rash cutáneo. En sujetos mayores de 65 años se han informado ocasionalmente (2%) hipotensión ortostática, con mareos y vértigo cuando se emplean dosis mayores de 25mg por día.
*Precauciones y advertencias: Si bien el carvedilol no afecta la homeostasis de la glucosa, deberá controlarse periódicamente la glucemia, por el riesgo potencial de una hipoglucemia brusca en pacientes diabéticos insulinodependientes o no.
*Contraindicaciones; Insuficiencia hepática severa, bloqueo A-V de segundo y tercer grado, bradicardia severa, shock, enfermedades pulmonares obstructivas (asma bronquial, enfisema) insuficiencia cardíaca descompensada. Acidosis metabólica. En el embarazo y lactancia se evaluará la relación riesgo-beneficio.
Isabel Maria De Leon Saenz
1/CLASIFICACIÓN RAWLINGS DE REACCIONES ADVERSAS
ResponderEliminarReacciones adversas a un medicamento (RAM) es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas(OMS).
Las clasificaciones más usadas serían:
o SEGÚN EL MECANISMO DE PRODUCCIÓN
o TIPO A o farmacológica: Por lo general son aaquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
o TIPO B o idiosincrática: Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico:
Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica.
La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo.
La introducción de radicales puede comportarse como alergénico.
Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.
La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs:
1. Tipo I o Inmediata: La reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica.
2. Tipo II o Citolítica: El antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.
3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes:La reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis.
4. Tipo IV o Celular: En ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
o TIPO C o efectos a largo plazo: Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor.
o TIPO D o efectos de latencia larga: Aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
• SEGÚN LA INCIDENCIA .
o Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)
o Frecuente: Menos de 1/100 pero más que 1/10
o Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000
o Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000
o Muy rara Menos de 1/10000.
• SEGÚN LA GRAVEDAD
o Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita.
o No grave: Las que no cumplan los criterios anteriores.
Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso.
• SEGÚN EL GRADO DE CONOCIMIENTO DE LA RAM
o Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos.
o Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.
o Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico.
o Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
Con fines didácticos se ha clasificado las reacciones adversas de la siguiente manera:
1. Hipersensibilidad
2. Idiosincrasia
3. Efecto colateral
4. Efecto toxico
5. Efecto paradójico
6. Efecto de rebote
7. Efecto teratogenico
8. Taquifilaxia
9. Tolerancia
10. Intolerancia
11. Dependencia o fármaco dependencia
12. Reacción de herxheimer
Antagonismo No Competitivo.
ResponderEliminarEl antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Potencia
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Eficacia
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia:
Clasificaciones. Reacciones abversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante).
• Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas.
• Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.
• Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo.
• Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
• Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
Los efectos de casi todos los fármacos se producen como consecuencia de su interacción con componentes macro m o l e c u l a res del organismo. Así, los fármacos,
generalmente sustancias de naturaleza química, son capaces de provocar modificaciones bioquímicas específicas sobre determinados órganos o sistemas modulando procesos patológicos (se producirá un efecto “terapéutico”) o alterando funciones fisiológicas (se producirá un efecto “tóxico”).
FARMACO – RECEPTOR: Son aquellos que miden la magnitud de la respuesta biológica producida como consecuencia de la unión de un fármaco a su receptor va a ser proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados y, por tanto, de la concentración del fármaco a nivel de su sitio de acción.
Podemos encontrar varias clases de receptores que son:
1. Receptores Intracelulares.
Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo. Fármacos que actúan en este tipo
de receptores son:
a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides,
esteroides gonadales, vitamina D.
b) Hormonas tiroídeas T3 y T4
c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos
(fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
2. Receptores Relacionados con
Proteína G.
Existe una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos, como
fármacos - y -adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos,
angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G . Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G, El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual Forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia
y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.
3. Proteína G. Existe toda una familia de proteínas G. Estas son proteínas
reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya función es transducir, a nivel
de la membrana celular, la señales externas vía receptor que llegan a las
células y activar el (los) sistema(s) efector(es). La primera proteína G fue
purificada en 1980. Los sistemas efectores a los que están asociadas se
listan en la tabla I. Las proteínas G son heterotrímeros formados por una
subunidad que fija e hidroliza el GTP y dos subunidades, y . La subunidad
es la que da especificidad a la proteína G. y es la que posee los sitios aceptores de
la toxina del cólera (estimulante de la proteína GS) y la toxina pertussis (inhibe
la atividad de la proteína Gi). El complejo GTP-subunidad es
la forma activa de la proteína G, capaz de activar los sistemas efectores.
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
EFICACIA: Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5)POTENCIA: Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Clasificación de las reacciones adversas
1. Hipersensibilidad
2. Idiosincrasia
3. Efecto colateral
4. Efecto toxico
5. Efecto paradójico
6. Efecto de rebote
7. Efecto teratogenico
8. Taquifilaxia
9. Tolerancia
10. Intolerancia
11. Dependencia o fármaco dependencia
12. Reacción de herxheimer
CRISTIAN F. VILLALOBOS
ResponderEliminarIV SEMESTRE MEDICINA
1)---clasificasion
Una reacción adversa por medicamentos es una reacción no deseada que se produce en un paciente cuando el medicamento es administrado para el tratamiento o prevención de una enfermedad.
La información sobre las reacciones adversas a medicamentos es más bien escasa, tanto por lo que respecta a datos provenientes de compañías farmacéuticas, como de estadísticas nacionales de farmacovigilancia.
Según datos de estudios norteamericanos, un 30% de pacientes ingresados desarrollan reacciones adversas medicamentosas durante su estancia hospitalaria y aproximadamente un 3% de los ingresos son debidos a este tipo de reacciones. No existen en la actualidad datos fiables referidos a niños aunque se piensa que, debido al uso menos frecuente que hacen de fármacos (si bien esto cada vez es menos cierto), este tipo de reacciones son menos frecuentes en niños que en adultos.
Clasificación
Las reacciones adversas medicamentosas pueden dividirse en 5 grandes grupos :
1.- Reacciones Farmacológicas o de Tipo A:
Potencialmente pueden ocurrir en cualquier individuo, y son consecuencia de un aumento del propio efecto del fármaco. En general se caracterizan por ser dependientes de la dosis (a mayor dosis, mayor probabilidad de que se produzca la reacción, y viceversa) y por ser asimismo reversibles (al menos parcialmente) tras suspender el fármaco, o reducir su dosis.
Constituyen la gran mayoría de las reacciones adversas por fármacos (80%) e incluyen:
- Sobredosis.
- Efectos colaterales y secundarios.
- Interacciones con otros medicamentos.
2.- Reacciones de Tipo B:
Sólo ocurren en unos determinados individuos y no son previsibles. Generalmente persisten en mayor o menor medida durante cierto tiempo tras suspender el fármaco o disminuir su dosis.
Constituyen tan solo el 20% del total de reacciones a fármacos. Entre ellas se encuentran:
- Intolerancia
- Idiosincrasia.
- Reacciones inmunes o alérgicas (la mitad aproximadamente de las reacciones tipo B).
Por consiguiente y en contra de una creencia bastante general , sólo un 5-10% de las reacciones adversas medicamentosas son de AUTÉNTICAMENTE ALÉRGICAS.
3)Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
4)Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.
– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).
– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).
– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.
– Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
– Alteraciones del crecimiento fetal.
– Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.
– Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
5)Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
2)----Tipos de recptores en enzimas ,canales ionicos y proteína G.
Las proteínas G son esenciales
para numerosos aspectos fisiológicos y
patológicos. Actúan como transportadores de
la información de muchas hormonas, neurotransmisores,
quimioquinas y factores autocrinos
y paracrinos a través de la membrana plasmática.
Las proteínas G forman una familia de proteínas caracterizadas por la fijación de GTP (Guanosín trifosfato) y su posterior hidrólisis a GDP (Guanosín difosfato) durante su ciclo funcional, a lo cual deben su nombre. Su utilidad en la fisiología celular es la de actuar como interruptores biológicos mediante la transducción de señales. El ligando se une al GPCR.
Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en:
• Grandes o heterotriméricas, constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ. Se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana
• Pequeñas o monoméricas, con una única subunidad, libres en el citosol y nucleoplasma
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados
para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente
una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G
Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han
identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moléculas
señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar:
una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, haciCuando la molecula señalizadora se
une a un receptor transmembrana, el receptor sufre un cambio conformacional que altera la cpa interna
de este, permitiendole interactuar con la proteina G en el lado interior de la membrana plasmatica.
La unidad a tiene capcidad de hidrolizar GTP, por lo que al cabo de un tiempo el gtp se transforma en
GDP, volviendo a la proteina G a su estado inactivo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores
de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de
transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G,
tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo
interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que
tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3)---Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor.
4)--- Eficacia
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
5)--- Potencia
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica.
CRISTIAN F. VILLALOBOS
IV SEMESTRE MEDICINA
Los medicamentos P son los que ha seleccionado cada médico para prescribir habitualmente y con los que se encuentra familiarizado, de manera que constituyen su primera elección para determinadas indi-caciones clínicas. Así, se evita repetir en la práctica clínica diaria la búsqueda del medicamento adecuado y, a medida que lo utiliza, va conociendo su efectividad y reacciones adversas con profundidad, lo que reporta beneficios indiscutibles a los pacientes. El concepto de medicamento P no sólo incluye el principio activo, sino también la forma farmacéutica, la posología y la duración del tratamiento
ResponderEliminarMedicamentos p:
ResponderEliminarLos medicamentos P son los que ha seleccionado para prescribir habitualmente, y con los que se ha familiarizado. Constituyen su elección preferida para determinadas indicaciones. El concepto de medicamento P también incluye la forma farmacéutica, la pauta de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos P varían de un país a otro y de un médico a otro, debido a las diferencias de disponibilidad y costo, de formularios nacionales y listas de medicamentos esenciales, de cultura médica y de interpretación de la información. Los medicamentos P le evitarán repetir la búsqueda de un medicamento adecuado en la práctica diaria.
Lista de medicamentos p
PAIDOTERIN DESCONGESTIVO Jar.
P-AM 1 Polvo
P-AM 2 Polvo
P-AM 3 Polvo
PANCREASE Cáps.
PANFUNGOL Comp. 200 mg
PANFUNGOL Crema 2%
PANFUNGOL Gel tópico 2%
PANFUNGOL Ovulos 400 mg
PANFUNGOL Polvo 2%
PANFUNGOL Susp. 20 mg/ml
PANKREOFLAT Grag.
PANOTILE Gotas óticas
PANTECTA BLISTER Comp. entéricos 40 mg
PANTECTA BLISTER Comp. recub. 20 mg
PANTENIL Sol. tópica 1%
PANTOCARM I.V. Polvo para iny. 40 mg
PANTODRIN Sol. tópica 20 mg/ml
PANTOK Comp. 10 mg
PANTOK Comp. 20 mg
PANTOK Comp. 40 mg
PANTOMICINA E.S. comp. 500 mg
PANTOMICINA E.S. sobr. 1.000 mg
PANTOMICINA E.S. sobr. 500 mg
PANTOMICINA FORTE Susp. 500 mg/5 ml
PANTOMICINA Gran. sobre 250 mg
PANTOMICINA Susp. 250 mg
PANTOMICINA Vial IV 1 g
PARACETAMOL MUNDOGEN FARMA EFG Comp. 500 mg
PARACETAMOL MUNDOGEN FARMA EFG Comp. 650 mg
PARAPRES Comp. 16 mg
PARAPRES Comp. 4 mg
PARAPRES Comp. 8 mg
PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg
PARIET Comp. 10 mg
PARIET Comp. gastrorresistentes 20 mg
PARIZAC Cáps. 20 mg
PARLODEL 2,5 mg Comp. 2,5 mg
PARLODEL 5 mg Cáps. 5 mg
PAROCIN 15 Comp. ranurado 15 mg
PAROCIN 7,5 Comp. 7,5 mg
PAROXETINA MERCK EFG Comp. 20 mg
Agonista adrenérgicos
Los agonistas adrenérgicos inducen respuestas similares a las obtenidas por estimulación de las fibras adrenérgicas, como resultado de la activación de receptores adrenérgicos α y β de las células efectoras.
A estos agonistas se les denomina también aminas simpaticomiméticas, por ser químicamente aminas y poseer la capacida de imitar los efectos producidos por la estimulación simpática.
Fármacos agonistas adrenérgicos
Agonistas no selectivos y:
Adrenalina:
Noradrenalina:
Isoproterenol:
Agonistas 1 selectivo: Los agonistas α1 estmiulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen:
Fenilefrina:
Nafazolina:
Agonista 2 selectivo: Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpático mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor y opios. Algunos receptores α2 incluyen:
Clonidina:
Metildopa:
Agonista 1 selectivo: Los agonistas β1 estmiulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo estimulación cardíaca. Son usados en el tratamiento del shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluyen:
Dobutamina:
Agonista 2 selectico: Los agonistas β2 estmiulan la actividad de la adenilil ciclasa, cerrando los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen:
Salbutamol:
Terbutalina:
Antagonista adrenergicos
Los antagonistas adrenérgicos se oponen a los efectos producidos por la estimulación de las fibras posganglionares adrenérgicas al bloquear los receptores adrenérgicos α y β de las células efectoras autonómicas.
Se les denomina también bloqueadores adrenérgicos.
Específicamente, los antagonistas adrenérgicos pueden ser divididos en dos grupos:
• Alfa bloqueante; con aplicación en investigaciones sobre la función del sistema nervioso autonómico y para el tratamiento clínico del feocromocitoma, hipertensión y la hiperplasia benigna de próstata.1
• Beta bloqueante; útlies para una ámplia gama de condiciones clínicas, como la hipertensión arterial, cardiopatía isquémicas, trastornos del ritmo cardíaco y trastornos endocrinológicos, entre otras.
JUAN VASQUEZ
Medicamentos p
ResponderEliminarEl concepto de medicamento P consiste en algo más que el nombre de un producto farmacológico. También incluye la forma farmacéutica, la pauta de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos P varían de un país a otro y de un médico a otro, debido a las diferencias de disponibilidad y coste, de formularios nacionales y listas de medicamentos esenciales, de cultura médica y de interpretación de la información. Sin embargo, el principio tiene validez universal. Los medicamentos P le evitarán repetir la búsqueda de un medicamento adecuado en la práctica diaria. Y, a medida que los utilice de manera habitual, irá conociendo sus efectos y efectos indeseados con profundidad, lo que reportará beneficios indiscutibles al paciente.
Lista de medicamentos p
PRONITOL Cáps. 50 mg
PROPALGINA PLUS Polvo sobre
PROPECIA Comp. recub. 1 mg
PROSCAR Comp. 5 mg
PROSTACUR Comp. 250 mg
PROSTIGMINE Sol. iny. 0,5 mg/ml
PROSTUROL Cáps.
PROSURE Brik 240 ml sabor vainilla
PROSURE Líq. sabor naranja
PROSURE Líq. sabor plátano
PROTAMINA ROVI Iny. IV lenta 10 mg
PROTOPIC Pom. 0,03%
PROTOPIC Pom. 0,1%
PROTOVIT Gotas
PRO-ULCO Cáps. 15 mg
PRO-ULCO Cáps. 30 mg
PROZAC Cáps. 20 mg
PROZAC Comp. disper. 20 mg
PROZAC SEMANAL Cáps. duras 90 mg
PROZAC Sol. oral 20 mg/5 ml
PRUINA Pasta
PRULIT Sol. tópica
PSORIASDIN GEL Gel 3,9%
PULMICORT Aerosol dosificador 200 mcg/dosis
PULMICORT INFANTIL Aero. inf. 50 mcg/dosis
PULMICORT Susp. nebul. 0,25 mg/ml
PULMICORT Susp. nebul. 0,5 mg/ml
PULMICORT TURBUHALER Polvo inh. 100 mcg/dosis
PULMICORT TURBUHALER Polvo inh. 200 mcg/dosis
PULMICORT TURBUHALER Polvo inh. 400 mcg/dosis
PULMOCARE Líq. sabor vainilla
PULMOZYME Sol. inh. 1 mg/ml
PUNTUALEX Gotas 30 mg/ml
Agonistas adrenérgicos
Un agonista adrenérgico es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomiméticos.
Agonistas α1
Los agonistas α1 estmiulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen:
• Metoxamina
• Metilnorepinefrina
• Oximetazolina
• Fenilefrina
Agonistas α2
Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpático mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor y opios. Algunos receptores α2 incluyen:
• Clonidina (agonista mixto del receptor alfa2-adrenérgico e imidazolina-I1)
• Guanfacina (preferencia por el adrenoreceptor del subtipo alfa2A)
• Guanabenz (el agonista más selectivo por el alfa2-adrenérgico, a diferencia de la imidazolina-I1)
• Guanoxabenz (metabolito del guanabenz)
• Guanetidina (agonista del receptor alfa2-periférico)
Agonista β1
Los agonistas β1 estmiulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo estimulación cardíaca. Son usados en el tratamiento del shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluyen:
• Dobutamina
• Isoproterenol (tanto β1 como β2)
Agonista β2
Los agonistas β2 estmiulan la actividad de la adenilil ciclasa, cerrando los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen:
• Salbutamol (albuterol en los Estados Unidos)
• Fenoterol
• Formoterol
• Isoproterenol (β1 y β2)
• Metaproterenol
• Salmeterol
• Terbutalina
• Clenbuterol
Antagonistas adrenérgicos:
En farmacología, un antagonista adrenérgico es una sustancia que actúa inhibiendo la acción de los receptores adrenérgicos, por lo que es un tipo de simpaticolítico y tiene acciones contrarias a los agonistas adrenérgicos.
Específicamente, los antagonistas adrenérgicos pueden ser divididos en dos grupos:
• Alfa bloqueante; con aplicación en investigaciones sobre la función del sistema nervioso autonómico y para el tratamiento clínico del feocromocitoma, hipertensión y la hiperplasia benigna de próstata.1
• Beta bloqueante; útlies para una ámplia gama de condiciones clínicas, como la hipertensión arterial, cardiopatía isquémicas, trastornos del ritmo cardíaco y trastornos endocrinológicos, entre otras.
MONICA PAJARO
FARMACOVIGILANCIA
ResponderEliminarCLASIFICACION DE LAS REACCIONES ADVERSAS
Clasificaciones.
Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores
Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas.
Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.
Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo.
Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
Efecto Teratogénico: Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación.
Taquifilaxia: Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente.
Tolerancia: Disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra por un tiempo prolongado.
Intolerancia: Respuesta indeseada muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco.
Dependencia o farmacodependencia: Cuando una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia como resultado de los efectos biológicos de esta.
Resistencia o inmunidad medicamentosa: Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad.
Reacción de Herxheimer: Cuando se usan antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos y estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos.
Reacción por la interacción fármaco – infección viral: Se refiere a la aparición de reacciones adversas por medicamentos en pacientes con enfermedades virales.
TIPOS DE RECEPTORES CELULARES
Receptores transmembrana
Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta al dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción. En este caso, la hormona no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula.
Reconocimiento de la hormona por los receptores transmembrana
El reconocimiento de la estructura química de una hormona por el receptor de la hormona utiliza los mismos mecanismos de enlace no covalente como los puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas, fuerzas hidrófobas y de Van der Waals. La equivalencia entre la unión hormona-receptor y la hormona libre es igual a: [H] + [R] <-> [HR], con
[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor unido a la hormona
Lo importante de la fuerza de la señal transmitida por el receptor es la concentración de complejos hormona-receptor, que es definida por la afinidad que existe entre la hormona con su receptor, por la concentración de la hormona y por la concentración del receptor. La concentración de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la señal, siempre que los otros dos valores sean constantes. En reacciones rápidas, la producción de hormonas por las células puede almacenarse en forma de prohormonas, y rápidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario.
También la célula puede modificar la sensibilidad del receptor, por ejemplo por la fosforilación. También por la variación del número de receptores que pueden modificar la fuerza total de señalización en el interior de la celula.
Receptores nucleares
Los receptores nucleares o citoplasmátics son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína.
Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular. La importancia de la fuerza de la señal es la concentración de hormona, que está regulada por:
• Biosíntesis y secreción de hormonas por los órganos endocrinos: Por ejemplo el hipotálamo recibe información, tanto eléctrica como bioquímica. El hipotálamo produce factores liberadores de hormonas que actúan sobre la hipófisis y activa la producción de hormonas hipofisarias, las cuales activan los órganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificación de la señal original que procede del hipotálamo. La liberación de hormonas enlentece la producción de estas hormonas por medio de una inhibición reactiva (feedback), para evitar una producción aumentada.
• Disponibilidad de la hormona en el citoplasma: Muchas hormonas pueden ser convertidas en formas de depósito por la célula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible.
• Modificación de las hormonas en el tejido diana: Algunas hormonas pueden ser modificadas por la célula diana, de modo que no activan el receptor hormonal y así reducen la cantidad de hormonas disponibles.
Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores específicos del ADN llamados elementos sensibles a hormonas (HREs, del inglés Hormone Responsive Elements), que son secuencias de ADN que están situados en la región promotora de los genes que son activados por el complejo hormona receptor. Como este complejo activa la transcripción de determinados genes, estas hormonas también se llaman inductores de la expresión genética. La activación de la transcripción de genes es mucho más lenta que las señales que directamente afectan a proteínas ya existentes. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Sin embargo la señal de transducción a través de receptores solubles afecta sólo a algunas proteínas.
Receptores esteroideos
Los receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activación del receptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN.
Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. Además la actividad del receptor esteroideo puede ser aumentada por la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal, como resultado de otras formas de señal de transducción, por ejemplo como por un factor de crecimiento.
RXS y receptores huérfanos
Estos receptores moleculares pueden ser activados por:
• Una hormona clásica que entra en la célula por difusión.
• Una hormona que fue sintetizada en la célula, como por ejemplo retinol, de un precursor o prohormona, que puede ser transportada hacia la célula a través del torrente sanguíneo.
• Una hormona que fue completamente sintetizada en el interior de la célula por ejemplo, las prostaglandinas.
Estos receptores están localizados en el núcleo y no están acompañados de proteínas carabina. En ausencia de hormona, se une a su secuencia específica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se activa la transcripción de genes que estaban reprimidos.
RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTEÍNAS G
A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento.
Uno de los extremos, el extremo amino terminal de la proteína, queda ubicado en el exterior de la célula; si seguimos la hebra, penetra en la membrana por el primer segmento transmembranal, llega al interior celular y se dirige hacia fuera formándose un nuevo segmento transmembranal, vuelve a entrar, y así sucesivamente hasta formar los siete dominios transmembranales y quedando el extremo final, el carboxilo terminal de la proteína, en el interior.
Receptores: En los animales, los receptores son células especializadas distribuidas por todo el cuerpo y encargadas de recoger la información del medio y enviarla a los centros nerviosos.
Existen diversos tipos de receptores. Los quimiorreceptores son estimulados por distintas sustancias químicas disueltas en agua o gaseosas: constituyen el sentido del gusto y del olfato. Los mecanorreceptores responden a la presión mecánica y detectan movimiento, tacto, presión y sonido. Los termorreceptores detectan cambios de temperatura y reaccionan ante el calor y el frío. Los fotorreceptores responden ante la luz y permiten la captación de imágenes. Por último, los nociceptores o receptores de dolor, responden a un exceso de calor o presión o a la presencia de sustancias químicas irritantes, produciendo una sensación desagradable conocida como dolor.
La recepción de estímulos la realizan generalmente los órganos de los sentidos. No obstante, hay receptores por todo el cuerpo para informar de las variaciones internas.
LOS CINCO SENTIDOS
Estímulos Receptores Sentidos
Luz Ojo Vista
Sonido Oído Oído
Sustancias gaseosas Fosas nasales Olfato
Sustancias en disolución Lengua (papilas gustativas) Gusto
Táctiles Piel Tacto
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
El sinergismo y antagonismo no siempre ocasionan problemas terapéuticos y por el contrario, sus efectos son buscados. Por ejemplo en el caso de los antihistamínicos se disminuye la somnolencia si se administran simultáneamente con cafeína; los betalactámicos se administran simultáneamente con aminoglucósidos para potenciar el efecto bactericida.
Potencia
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Eficacia
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirlas en condiciones reales. La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica.
Observe como para todos los fármacos, a pesar de que la dosis aumente, la respuesta terapéutica no aumenta (pero sí los efectos tóxicos). Lo anterior significa que cada fármaco produce una respuesta máxima, la cual no se incrementa a pesar de incrementar la dosis.
El efecto terapéutico, el mecanismo de acción, las indicaciones y contraindicaciones, las precauciones, las reacciones adversas, el margen de seguridad, y si se presenta antagonismo o sinergismo con otros medicamentos que se administren simultáneamente. El conocimiento de estas características redundará en un uso más racional de los medicamentos; además que prepara al personal de Enfermería para las actividades que debe realizar en su diaria labor, en lo relacionado con la administración de los mismos.
EYLEENTURIZO YEPEZ
MEDICINA
CURN
FARMACOVIGILANCIA.
ResponderEliminar• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante).
• Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas.
• Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.
• Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo.
• Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
• Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
• Efecto Teratogénico: Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la madre durante la gestación.
• Taquifilaxia: Disminución rápida de la respuesta a una droga cuando se administra repetidamente.
• Tolerancia: Disminución gradual de la respuesta a una droga cuando esta se administra por un tiempo prolongado.
• Intolerancia: Respuesta indeseada muy exagerada que ocurre con dosis muy pequeñas del fármaco.
• Dependencia o farmacodependencia: Cuando una persona tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia como resultado de los efectos biológicos de esta.
• Resistencia o inmunidad medicamentosa: Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria, incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestaciones de toxicidad.
• Reacción de Herxheimer: Cuando se usan antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad de microorganismos y estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos.
• Reacción por la interacción fármaco – infección viral: Se refiere a la aparición de reacciones adversas por medicamentos en pacientes con enfermedades virales.
Tipos de receptores celulares
Receptores transmembrana
Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta al dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción. En este caso, la hormona no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula.
Reconocimiento de la hormona por los receptores transmembrana
El reconocimiento de la estructura química de una hormona por el receptor de la hormona utiliza los mismos mecanismos de enlace no covalente como los puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas, fuerzas hidrófobas y de Van der Waals. La equivalencia entre la unión hormona-receptor y la hormona libre es igual a: [H] + [R] <-> [HR], con
[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor unido a la hormona
Lo importante de la fuerza de la señal transmitida por el receptor es la concentración de complejos hormona-receptor, que es definida por la afinidad que existe entre la hormona con su receptor, por la concentración de la hormona y por la concentración del receptor. La concentración de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la señal, siempre que los otros dos valores sean constantes. En reacciones rápidas, la producción de hormonas por las células puede almacenarse en forma de prohormonas, y rápidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario.
También la célula puede modificar la sensibilidad del receptor, por ejemplo por la fosforilación. También por la variación del número de receptores que pueden modificar la fuerza total de señalización en el interior de la celula.
Receptores nucleares
Los receptores nucleares o citoplasmátics son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína.
Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular. La importancia de la fuerza de la señal es la concentración de hormona, que está regulada por:
• Biosíntesis y secreción de hormonas por los órganos endocrinos: Por ejemplo el hipotálamo recibe información, tanto eléctrica como bioquímica. El hipotálamo produce factores liberadores de hormonas que actúan sobre la hipófisis y activa la producción de hormonas hipofisarias, las cuales activan los órganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificación de la señal original que procede del hipotálamo. La liberación de hormonas enlentece la producción de estas hormonas por medio de una inhibición reactiva (feedback), para evitar una producción aumentada.
• Disponibilidad de la hormona en el citoplasma: Muchas hormonas pueden ser convertidas en formas de depósito por la célula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible.
• Modificación de las hormonas en el tejido diana: Algunas hormonas pueden ser modificadas por la célula diana, de modo que no activan el receptor hormonal y así reducen la cantidad de hormonas disponibles.
Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores específicos del ADN llamados elementos sensibles a hormonas (HREs, del inglés Hormone Responsive Elements), que son secuencias de ADN que están situados en la región promotora de los genes que son activados por el complejo hormona receptor. Como este complejo activa la transcripción de determinados genes, estas hormonas también se llaman inductores de la expresión genética. La activación de la transcripción de genes es mucho más lenta que las señales que directamente afectan a proteínas ya existentes. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Sin embargo la señal de transducción a través de receptores solubles afecta sólo a algunas proteínas. Los detalles de la regulación genética todavía no son del todo conocidos. Todos los receptores nucleares tienen una estructura modular similar: donde CCCC es el dominio de unión al ADN que contiene dedos de zinc, es el dominio de unión al ligando. El último es también responsable de la dimerización de la mayoría de los receptores nucleares más importantes que se unen al ADN. Como tercera función, contienen elementos estructurales que son responsables de la transactivación, usada para la comunicación con el aparato de la traducción o síntesis de proteínas. Los dedos de zinc en el dominio que se une el ADN, estabiliza la unión con el ADN por medio de contactos con fosfatos del esqueleto del ADN. Las secuencias de ADN que hacen juego con el receptor son normalmente repetición hexaméricas, tanto invertidas como evertidas. Las secuencias son bastante parecidas, pero su orientación y distancia son los parámetros por los que los dominios que se unen al ADN de los receptores pueden distinguire de forma diferente.
Receptores esteroideos
Los receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activación del receptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN.
Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. Además la actividad del receptor esteroideo puede ser aumentada por la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal, como resultado de otras formas de señal de transducción, por ejemplo como por un factor de crecimiento. Este comportamiento es llamado crosstalk.
RXS y receptores huérfanos
Estos receptores moleculares pueden ser activados por:
• Una hormona clásica que entra en la célula por difusión.
• Una hormona que fue sintetizada en la célula, como por ejemplo retinol, de un precursor o prohormona, que puede ser transportada hacia la célula a través del torrente sanguíneo.
• Una hormona que fue completamente sintetizada en el interior de la célula por ejemplo, las prostaglandinas.
Estos receptores están localizados en el núcleo y no están acompañados de proteínas carabina. En ausencia de hormona, se une a su secuencia específica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se activa la transcripción de genes que estaban reprimidos.
RECEPTORES QUE SE ACOPLAN PROTEÍNAS G
A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento. Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5), podemos imaginarlos como un hilo en el que hemos enhebrado muchas perlas. Cada perla representa un aminoácido, los ladrillos con que se forman nuestras proteínas. Esta larga hebra atraviesa la membrana plasmática en siete ocasiones. Uno de los extremos, el extremo amino terminal de la proteína, queda ubicado en el exterior de la célula; si seguimos la hebra, penetra en la membrana por el primer segmento transmembranal, llega al interior celular y se dirige hacia fuera formándose un nuevo segmento transmembranal, vuelve a entrar, y así sucesivamente hasta formar los siete dominios transmembranales y quedando el extremo final, el carboxilo terminal de la proteína, en el interior. De tal forma, que se tienen: los dos extremos, siete segmentos transmembranales y las asas que los unen tanto en su parte extracelular como en la intracelular (tres en cada caso, véase la figura 5). Así observamos a estos receptores vistos lateralmente. Si ahora ponemos esos dominios transmembranales como columnas que atraviesan la membrana plasmática, podremos imaginar su aspecto mirando al receptor desde afuera de la célula (ver figura 5), como lo vería la hormona. Si miramos con cuidado, veremos que entre las columnas se forma un espacio, una bolsita o nido, que es donde la hormona se une en muchos de los casos. Recordemos por un momento el ejemplo de la mano que recibe a la pelota.
Estructura de un receptor de la familia de los receptores acoplados a proteínas G o de los siete dominios transmembranales. En la parte superior (A) se ilustra una representación de estos receptores, en plano, sañalando su topología. En la parte inferior (B), se ilustra una representación del receptor en tres dimensiones, visto desde la cara extracelular y señalando la zona de interacción con la hormona.
Este tipo de receptores es muy común, hay receptores de este tipo para muchos de los neurotransmisores más conocidos y para muchas hormonas. Podemos indicar, sólo a manera de ejemplos, que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras. Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora entidades químicas concretas, que se pueden estudiar para entender su funcionamiento. Así, por técnicas de ingeniería genética se han podido producir cambios en lugares específicos de la estructura de algunos de estos receptores para conocer exactamente con cuáles aminoácidos hace contacto la hormona para activar a los receptores. Es decir, se ha podido localizar el sitio de unión para el mensajero. Es notable que no sólo receptores para hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura. Otros receptores que nos ponen en contacto con el mundo externo también tienen esta estructura de siete dominios transmembranales. Así, el receptor para la luz que se encuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, también tiene este tipo de estructura, y lo mismo sucede con los receptores para diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los receptores para diversos sabores de nuestra mucosa gustativa. Es realmente maravilloso observar cómo la naturaleza ha conservado ciertas estructuras bioquímicas fundamentales y las usa para muy diversos fines.
Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican con enzimas que generan señales en el interior celular. Estas señales son sustancias que se forman por la acción catalítica de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la señal intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a cabo desde el momento de la activación del receptor hasta la formación del segundo mensajero se le llama transducción, porque es la transformación de un tipo de señal en otra; es decir, de señal extracelular a señalintracelular. Estos segundos mensajeros son los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la propagación intracelular de la señal y finalmente a los efectos fisiológicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de transducción mejor conocidos.
Receptores
En los animales, los receptores son células especializadas distribuidas por todo el cuerpo y encargadas de recoger la información del medio y enviarla a los centros nerviosos.
Existen diversos tipos de receptores. Los quimiorreceptores son estimulados por distintas sustancias químicas disueltas en agua o gaseosas: constituyen el sentido del gusto y del olfato. Los mecanorreceptores responden a la presión mecánica y detectan movimiento, tacto, presión y sonido. Los termorreceptores detectan cambios de temperatura y reaccionan ante el calor y el frío. Los fotorreceptores responden ante la luz y permiten la captación de imágenes. Por último, los nociceptores o receptores de dolor, responden a un exceso de calor o presión o a la presencia de sustancias químicas irritantes, produciendo una sensación desagradable conocida como dolor.
La recepción de estímulos la realizan generalmente los órganos de los sentidos. No obstante, hay receptores por todo el cuerpo para informar de las variaciones internas.
LOS CINCO SENTIDOS
Estímulos Receptores Sentidos
Luz Ojo Vista
Sonido Oído Oído
Sustancias gaseosas Fosas nasales Olfato
Sustancias en disolución Lengua (papilas gustativas) Gusto
Táctiles Piel Tacto
Antagonismo No Competitivo.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales.
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
El sinergismo y antagonismo no siempre ocasionan problemas terapéuticos y por el contrario, sus efectos son buscados. Por ejemplo en el caso de los antihistamínicos se disminuye la somnolencia si se administran simultáneamente con cafeína; los betalactámicos se administran simultáneamente con aminoglucósidos para potenciar el efecto bactericida.
Potencia
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada.
Eficacia
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica. En el Gráfico 46 podemos analizar los siguientes aspectos que nos ayudarán a comprender las diferencias entre potencia y eficacia:
Curva Dosis - Respuesta
La respuesta del fármaco 1 se inicia al administrar una dosis de 50 mg/día, y alcanza una respuesta terapéutica máxima del 58%.
La respuesta del fármaco 2 se inicia con una dosis de 100 mg/día (el doble del fármaco 1) y se obtiene una respuesta terapéutica máxima del 31%.
La respuesta del fármaco 3 se inicia con una dosis de 150 mg/día y se logra una respuesta terapéutica máxima del 69%.
La respuesta del fármaco 4 se inicia con una dosis de 200 mg/día y se logra una respuesta terapéutica del 48%.
Observe como para todos los fármacos, a pesar de que la dosis aumente, la respuesta terapéutica no aumenta (pero sí los efectos tóxicos). Lo anterior significa que cada fármaco produce una respuesta máxima, la cual no se incrementa a pesar de incrementar la dosis.
Del análisis anterior se puede concluir lo siguiente:
El fármaco 1 es el más potente porque es el que requiere menor dosis (50 mg/día) para iniciar su respuesta terapéutica (independientemente de la magnitud de la respuesta).
El fármaco 4 es el menos potente porque la respuesta se inicia con una dosis alta (4 veces mayor que la dosis del fármaco 1).
El fármaco 3 es el más eficaz pues produce una respuesta terapéutica máxima del 69% (independiente de la dosis administrada), mientras que el menos eficaz es el fármaco 2, pues su respuesta terapéutica es tan solo del 31%.
El profesional de Enfermería debe dominar cada uno de los anteriores términos para que en el momento de administar un medicamento conozca cuál es la acción farmacológica, el efecto terapéutico, el mecanismo de acción, las indicaciones y contraindicaciones, las precauciones, las reacciones adversas, el margen de seguridad, y si se presenta antagonismo o sinergismo con otros medicamentos que se administren,simultáneamente.
Medicamentos p
ResponderEliminarLos medicamentos P son los que ha seleccionado cada médico para prescribir habitualmente y con los que se encuentra familiarizado, de manera que constituyen su primera elección para determinadas indi-caciones clínicas. Así, se evita repetir en la práctica clínica diaria la búsqueda del medicamento adecuado y, a medida que lo utiliza, va conociendo su efectividad y reacciones adversas con profundidad, lo que reporta beneficios indiscutibles a los pacientes.
Lista de medicamentos p
PRONITOL Cáps. 50 mg
PROPALGINA PLUS Polvo sobre
PROPECIA Comp. recub. 1 mg
PROSCAR Comp. 5 mg
PROSTACUR Comp. 250 mg
PROSTIGMINE Sol. iny. 0,5 mg/ml
PROSTUROL Cáps.
PROSURE Brik 240 ml sabor vainilla
PROSURE Líq. sabor naranja
PROSURE Líq. sabor plátano
PROTAMINA ROVI Iny. IV lenta 10 mg
PROTOPIC Pom. 0,03%
PROTOPIC Pom. 0,1%
PROTOVIT Gotas
PRO-ULCO Cáps. 15 mg
PRO-ULCO Cáps. 30 mg
PAIDOTERIN DESCONGESTIVO Jar.
P-AM 1 Polvo
P-AM 2 Polvo
P-AM 3 Polvo
PANCREASE Cáps.
PANFUNGOL Comp. 200 mg
PANFUNGOL Crema 2%
PANFUNGOL Gel tópico 2%
PANFUNGOL Ovulos 400 mg
PANFUNGOL Polvo 2%
PANFUNGOL Susp. 20 mg/ml
PANKREOFLAT Grag.
PANOTILE Gotas óticas
PANTECTA BLISTER Comp. entéricos 40 mg
PANTECTA BLISTER Comp. recub. 20 mg
PANTENIL Sol. tópica 1%
PANTOCARM I.V. Polvo para iny. 40 mg
PANTODRIN Sol. tópica 20 mg/ml
PANTOK Comp. 10 mg
PANTOK Comp. 20 mg
PANTOK Comp. 40 mg
Agonistas adrenérgicos
Un agonista adrenérgico es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomiméticos.
Agonistas α1
Los agonistas α1 estmiulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo.
Antagonista adrenergicos
Los antagonistas adrenérgicos se oponen a los efectos producidos por la estimulación de las fibras posganglionares adrenérgicas al bloquear los receptores adrenérgicos α y β de las células efectoras autonómicas.
Se les denomina también bloqueadores adrenérgicos.
CESAR MARTINEZ
Los medicamentos P son los que ha seleccionan para prescribir habitualmente, y con los que se ha familiarizado el medico. El concepto de medicamento P también incluye la forma farmacéutica, la pauta de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos P varían de un país a otro y de un médico a otro, debido a las diferencias de disponibilidad y costo, de formularios nacionales y listas de medicamentos esenciales, de cultura médica y de interpretación de la información. Los medicamentos P le evitarán repetir la búsqueda de un medicamento adecuado en la práctica diaria. Y, a medida que el medico los utilice de manera habitual, irá conociendo sus efectos positivos y efectos indeseados con profundidad, lo que será beneficios indiscutibles para paciente
ResponderEliminarLista de medicamentos P
PAIDOTERIN DESCONGESTIVO Jar.
P-AM 1 Polvo
P-AM 2 Polvo
P-AM 3 Polvo
PANCREASE Cáps.
PANFUNGOL Comp. 200 mg
PANFUNGOL Crema 2%
PANFUNGOL Gel tópico 2%
PANFUNGOL Ovulos 400 mg
PANFUNGOL Polvo 2%
PANFUNGOL Susp. 20 mg/ml
PANKREOFLAT Grag.
PANOTILE Gotas óticas
PANTECTA BLISTER Comp. entéricos 40 mg
PANTECTA BLISTER Comp. recub. 20 mg
PANTENIL Sol. tópica 1%
PANTOCARM I.V. Polvo para iny. 40 mg
PANTODRIN Sol. tópica 20 mg/ml
PANTOK Comp. 10 mg
PANTOK Comp. 20 mg
PANTOK Comp. 40 mg
PANTOMICINA E.S. comp. 500 mg
PANTOMICINA E.S. sobr. 1.000 mg
PANTOMICINA E.S. sobr. 500 mg
PANTOMICINA FORTE Susp. 500 mg/5 ml
PANTOMICINA Gran. sobre 250 mg
PANTOMICINA Susp. 250 mg
PANTOMICINA Vial IV 1 g
PARACETAMOL MUNDOGEN FARMA EFG Comp. 500 mg
PARACETAMOL MUNDOGEN FARMA EFG Comp. 650 mg
PARAPRES Comp. 16 mg
PARAPRES Comp. 4 mg
PARAPRES Comp. 8 mg
PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg
PARIET Comp. 10 mg
PARIET Comp. gastrorresistentes 20 mg
PARIZAC Cáps. 20 mg
PARLODEL 2,5 mg Comp. 2,5 mg
PARLODEL 5 mg Cáps. 5 mg
PAROCIN 15 Comp. ranurado 15 mg
PAROCIN 7,5 Comp. 7,5 mg
PAROXETINA MERCK EFG Comp. 20 mg
PAROXETINA MUNDOGEN EFG Comp. recub. 20 mg
PASTILLAS DR. ANDREU Pastillas 2 mg
PAUSEDAL Comp. 25 mg
PECTOX Cáps. 350 mg
PECTOX LISINA Sobres 2,7 g
PECTOX Sol. oral 50 mg/ml
PEDIASURE FIBRA Líq. sabor vainilla
PEDIASURE Líq. sabor chocolate
PEDIASURE Líq. sabor fresa
PEDIASURE Líq. sabor vanilla
PEDIASURE PLUS DRINK Líq. sabor fresa
PEDIASURE PLUS DRINK Líq. sabor vainilla
PEGASYS Sol. iny. 135 mcg
PEGASYS Sol. iny. 180 mcg
PEGINTRON Iny. 100 mcg (vial y amp.)
PEGINTRON Iny. 120 mcg (vial y amp.)
PEGINTRON Iny. 50 mcg (vial y amp.)
PEGINTRON Iny. 80 mcg (vial y amp.)
PEITEL Crema 0,25%
PEITEL Pom. 0,25%
PEITEL Sol. 0,25%
PEITEL Ung. 0,25%
PENILEVEL Cáps. 400 mg
PENILEVEL Polvo sobre 250 mg
PENILEVEL RETARD 1000000 UI Vial
PENTASA Gránulos retard 1 g
PENTAVAC Vial liof.
PENTOXIFILINA BELMAC EFG Comp. liberación prolongada 400 mg
PEPTICUM Cáps. 20 mg
PEPTICUM Cáps. 40 mg
PEPTINAUT-JUNIOR Polvo
PEPTISORB Líq.
PERATIVE Líq. sabor neutro
PERDURETAS DE CODEINA Comp. 50 mg
PERIFEM Comp.
PERMETRINA OTC Crema 5%
PERMIXON Cáps. 160 mg
PERMIXON Comp. 80 mg
PERSANTIN 100 Grag. 100 mg
PERTENSAL Comp. recub. OROS 30 mg
PERTENSAL Comp. recub. OROS 60 mg
PHARKEN Comp. recub. 0,05 mg
PHARKEN Comp. recub. 0,25 mg
PHARKEN Comp. recub. 1 mg
PHLEXY-10 Barras 42 g
PHLEXY-10 Cáps. 0,53 g
PHLEXY-10 Polvo 20 g
PHYSIOGEL Crema
PHYSIOGEL LECHE CORPORAL Leche corporal
PHYTO SOYA Cáps.
PIGMENTASA Crema 4%
PILKA Gotas
PILKA SUP. Sup. ads.
PILKA SUP. Sup. inf.
PILKA SUP. Sup. lacts.
PIPROL Comp. recub. 250 mg
PIPROL Comp. recub. 500 mg
PIPROL Comp. recub. 750 mg
PIPROL Susp. oral 500 mg
PIRITIGEN Champú
PLACTOCEL CAPILAR Amp. 4 cc
PLANTABEN Polvo eferv. Sobres 3,5 g
PLANTAGO OVATA DAVUR Sobres 3,5 g
PLASIMINE Pom. 2 %
PLAVIX Comp. recub. 75 mg
PLENOLYT Comp. recub. 250 mg
PLENOLYT Comp. recub. 500 mg
PLENUR Comp. 400 mg
PLUMAROL Comp. 100 mg
PLUMAROL Comp. 50 mg
PLUSVENT 50/100 ACCUHALER Polvo para inhal. bucal
PLUSVENT 50/250 ACCUHALER Polvo para inhal. bucal
PLUSVENT 50/500 ACCUHALER Polvo para inhal. bucal
PLUSVENT Inhalador 25/125
PLUSVENT Inhalador 25/250
PLUSVENT Inhalador 25/50
PNEUMO 23 Sol. iny. Jeringa prec. 0,5 ml
POLARAMINE Comp. 2 mg
POLARAMINE Jar. 2 mg/5 ml
POLARAMINE REPETABS Grag. 6 mg
POLIBUTIN Comp. 100 mg
POLIBUTIN Susp. 48 mg/10 ml
POLICOLINOSIL Grag.
POLYCOSE Sol. oral
POSITON Crema
POSITON LOCION Loción
POSITON UNGÜENTO Ung.
POSTINOR Comp. 750 mcg
PRANDIN Comp. 0,5 mg
PRANDIN Comp. 1 mg
PRANDIN Comp. 2 mg
PRANZO Sol. oral
PRAREDUCT Comp. 10 mg
PRAREDUCT Comp. 20 mg
PRAREDUCT Comp. 40 mg
PREADAPTA Polvo
PREPARACION H Pom.
PREPULSID Comp. 10 mg
PREPULSID Comp. 5 mg
PREPULSID Sobres 10 mg
PREPULSID Susp. oral inf. 1 mg/ml
PREVENAR Susp. iny. Vial 0,5 ml
PREVENCOR 10 Comp. recub. 10 mg
PREVENCOR 20 Comp. recub. 20 mg
PREVENCOR 40 Comp. recub. 40 mg
PREVENCOR 80 Comp. recub. 80 mg
PRIMPERAN Comp. 10 mg
PRIMPERAN Gotas 2,6 mg/ml
PRIMPERAN Sol. iny. 10 mg
PRIMPERAN Sol. oral 1 mg/ml
PRIMUVIT Cápsulas
PRIMUVIT PLUS Cápsulas
PRINIVIL PLUS Comp. 20/12,5 mg
PRISDAL Comp. recub. 20 mg
PRISDAL Comp. recub. 30 mg
PRITOR Comp. 40 mg
PRITOR Comp. 80 mg
PRITORPLUS Comp. 40/12,5 mg
PRITORPLUS Comp. 80/12,5 mg
PRO-ACTIDIL Comp. 10 mg
PROCRIN DEPOT Vial liof. 7,5 mg
PROCRIN Sol. 1 mg/2,8 ml
PROCRIN TRIMESTRAL Susp. iny. Vial 22,5 mg
PROCTOLOG Pom.
PROCTOLOG Sup.
PROCTOSTEROID Aero. espuma 1%
PRODAMOX Cáps. 150 mg
PRODIGRIP Susp. iny. Jeringa prec. 0,5 ml
PROFLOX Comp. recub. 400 mg
PROGANDOL NEO Comp. retard 4 mg
PROGANDOL NEO Comp. retard 8 mg
PROGEFFIK Cáps. 100 mg
PROGEFFIK Cáps. 200 mg
PROGESTOGEL Pom. gel 1 %
PROGRAF Cáps. 0,5 mg
PROGRAF Cáps. 1 mg
PROGRAF Cáps. 5 mg
PROGRAF Infusión IV 5 mg/ml
PROGYNOVA Parches transdérmicos 3,9 mg
PROMETAX Cáps. duras 1,5 mg
PROMETAX Cáps. duras 3 mg
PROMETAX Cáps. duras 4,5 mg
PROMETAX Cáps. duras 6 mg
PROMETAX Sol. oral 2 mg/ml
PROMOD Sol. oral
PROMOTE Líq. sabor vainilla
PRONITOL Cáps. 50 mg
PROPALGINA PLUS Polvo sobre
PROPECIA Comp. recub. 1 mg
PROSCAR Comp. 5 mg
PROSTACUR Comp. 250 mg
PROSTIGMINE Sol. iny. 0,5 mg/ml
PROSTUROL Cáps.
PROSURE Brik 240 ml sabor vainilla
PROSURE Líq. sabor naranja
PROSURE Líq. sabor plátano
PROTAMINA ROVI Iny. IV lenta 10 mg
PROTOPIC Pom. 0,03%
PROTOPIC Pom. 0,1%
PROTOVIT Gotas
PRO-ULCO Cáps. 15 mg
PRO-ULCO Cáps. 30 mg
PROZAC Cáps. 20 mg
PROZAC Comp. disper. 20 mg
PROZAC SEMANAL Cáps. duras 90 mg
PROZAC Sol. oral 20 mg/5 ml
PRUINA Pasta
PRULIT Sol. tópica
PSORIASDIN GEL Gel 3,9%
PULMICORT Aerosol dosificador 200 mcg/dosis
PULMICORT INFANTIL Aero. inf. 50 mcg/dosis
PULMICORT Susp. nebul. 0,25 mg/ml
PULMICORT Susp. nebul. 0,5 mg/ml
PULMICORT TURBUHALER Polvo inh. 100 mcg/dosis
PULMICORT TURBUHALER Polvo inh. 200 mcg/dosis
PULMICORT TURBUHALER Polvo inh. 400 mcg/dosis
PULMOCARE Líq. sabor vainilla
PULMOZYME Sol. inh. 1 mg/ml
PUNTUALEX Gotas 30 mg/ml
PUREGON Cartucho 300 UI/0,36 ml
PUREGON Cartucho 600 UI/0,72 ml
PUREGON Iny. 100 UI/vial
PUREGON Iny. 150 UI/vial
PUREGON Iny. 200 UI/vial
PUREGON Iny. 50 UI/vial
PYLORID Comp. recub. 400 mg
PYRALVEX Sol.
Agonista adrenérgico
Un agonista adrenérgico es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomimeticos. Sus acciones son opuestas a las de los antagonistas adrenérgicos, es decir, los beta bloqueantes y los alfa bloqueantes
Clasificación
Existen dos tipos fundamentales de agonistas adrenérgicos, los agonistas de los receptores alfa y de los receptores beta. En total, son cinco las categorías de los receptores adrenérgicos: α1, α2, β1, β2, y β3 y los agonistas varían en su especificidad entre los receptores. Sin embargo, también existen otros mecanismos de lograr agonismo adrenérgico. Debido a que la epinefrina y la norepinefrna son sustancias de amplio espectro, los agonistas adrenérgicos tienden a ser más selectivos y, por ende, útiles en la farmacología.
Agonistas α1
Los agonistas α1 estimulan la actividad de la fosfolipasas C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen:
Metoxamina
Metilnorepinefrina
Oximetazolina
fenilefrina
Agonistas α2
Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpatico mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor. Algunos receptores α2 incluyen:
Clonidina (agonista mixto del receptor alfa2-adrenérgico e imidazolina-I1)
Guanfacina (preferencia por el adrenoreceptor del subtipo alfa2A)
Guanabenz (el agonista más selectivo por el alfa2-adrenérgico, a diferencia de la imidazolina-I1)
Guanoxabenz (metabolito del guanabenz)
Guanetidina(agonista del receptor alfa2-periférico)
Agonista β1
Los agonistas β1 estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo estimulación cardiaca. Son usados en el tratamiento del sock cardiogenico, insuficiencia cardiaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluye Dobutamina
isoproterenol (tanto β1 como β2)
Agonista β2
Los agonistas β2 estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, cerrando los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen:
Salbutamol
Fenoterol
Formoterol Isoproterenol(β1 y β2)
Metaproterenol
Salmeterol
Terbutalina
clenbuterol
Isoproterenol: se usa en la clínica como un aerosol inhalado para la terapia del asma. Aunque es un activador de los receptores adrenérgicos, su acción se asemeja a los medicamentos que tienden a ser agonistas más selectivos de los receptores β2-adrenérgicos, debido a su capacidad de causar relajación de las viás aéreas respiratorias.
Se usa también en ampollas con el nombre comercial Isuprel y en forma de píldora sublingual para el tratamiento del asma, bronquitis crónica y enfisema.
Usado con precauciones médicas, puede ser usado para el tratamiento de arritmias del tipo torsades de pointes y, por lo general, cuando el trastorno no responde al magnesio
Fenilefrina :usado principalmente como descongestivo y como un agente para dilatar la pupila e incrementar la presión arterial. La fenilefrina ha sido recientemente usado en el mercado como sustituto de la seudo efedrina, aunque se ha sugerido que la fenilefrina tomada por vía oral no es más eficaz en sus acciones como descongestionante que un placebo.
Nafazolina: se usa para aliviar el enrojecimiento debido a irritaciones menores del ojo, tales como aquellas causadas por resfríos, polvo, viento, smog, polen, natación o el uso de lentes de contacto.
Clonidina: El uso principal de esta medicación es el tratamiento de la hipertensión. Actúa estimulando ciertos receptores cerebrales (de tipo alfa-adrenérgico) que a su vez relajan los vasos sanguíneos de otras partes del cuerpo, haciendo que se ensanchen. Tiene
especificidad por los receptores presinápticos α2 en el Centro Vasomotor del SNC. Esta unión inhibe la producción de Norepinefrina, disminuyendo de ese modo la actividad simpática, predominando la actividad parasimpática.
Metildopa: antihipertensivo de acción central
Dobutamina: esta indicada para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca asociada a incremento de la frecuencia cardiaca y resistencias vasculares sistémicas
Salbutamol: está indicado para:
Asma agudo: alivio de los síntomas durante el tratamiento del asma y otros padecimientos con obstrucción de la vía respiratoria (incluyendo EPOC)
Protección contra el asma inducido por ejercicio
Algunas condiciones como la hipercalemia
Al ser un agonista β2 el Salbutamol también es usado en obstetricia. Se puede admnistrar Salbutamol intravenoso para relajar el músculo liso del útero.
Clenbutero: es usado para tratar enfermedades de tipo asmático en humanos, pero ciertos países no aprueban su uso, como por ejemplo EE. UU. y el Reino Unido, esto es debido en parte a que posee una vida media muy larga (35 horas en algunos casos), lo que provoca problemas a la hora de ajustar las dosis. Por tanto es un fármaco que no goza de mucha popularidad en tratamientos médicos, siendo más efectivos otros Betaadrenérgicos como la Terbutalina o el Salbutamol, que poseen vidas medias más cortas. México es uno de los países donde el clembuterol (bajo el nombre de genérico de clenbuterol) se vende en forma aislada o combinada con un mucolítico.
Terbutalina: acciones broncodilatadoras, por lo que se indica en medicina en el tratamiento a corto plazo del asma, y de obstrucciones pulmonares como el enfisema y la bronquitis crónica, así como un tocolítico con el fin de retardar un posible nacimiento prematuro1 o la resucitación fetal intraparto.2 No se evidencian beneficios a largo plazo con el uso de la terbutalina para prevenir un parto prematuro, especialmente en comparación con la cantidad de efectos secundarios por el uso de este medicamento como tocolítico.3 La forma inhalada de la terbutalina comienza a tener efecto en unos 15 minutos y su acción puede durar hasta 6 horas. Puede producir mareos, tremores, dolor de cabeza y, en el feto, hipoglucemia.
Anfetamina: es utilizada para pasar largas noches sin dormir, apareciendo en forma de polvo, fácilmente obtenible, que es inhalado. Los efectos van desde euforia, vista borrosa y energía no habitual a sudoración, vómitos y ataques de ansiedad. Los consumidores pueden pasar varios días consecutivos sin dormir, con el consecuente cansancio psíquico que lleva a veces a crisis de paranoia y ansiedad. La anfetamina produce un síndrome denominado psicosis anfetamínica, parecido a la psicosis cocaínica o a la esquizofrenia paranoide.
Efedrina: En su forma paren terral está indicada para contrarrestar los efectos hipotensores de la anestesia raquídea o de otros tipos de anestesia por conducción no tópica y la hipotensión aguda. Por vía oral, para rinitis vasomotora, sinusitis aguda, fiebre del heno, congestión sinusal. Como estimulante del SNC, en el tratamiento de la narcolepsia y estados depresivos. Finalmente, como coadyuvante en la terapéutica de la urticaria.
Antagonista adrenérgico
Es una sustancia que actúa inhibiendo la acción de los receptores adrenérgicos, por lo que es un tipo de simpático lítico y tiene acciones contrarias a los agonistas adrenérgicos
Función
Los antagonistas adrenérgicos bloquean las acciones de los neurotransmisores endógenos epinefrina y norepinefrinaPor el momento no se conocen acciones de utilidad clínica anti-dopaminérgicos en el SNP, pero el bloqueo de receptores dopaminércios en el SNC son de gran importancia clínica.
Clasificación
Específicamente, los antagonistas adrenérgicos pueden ser divididos en dos grupos:
Alfa bloqueante; con aplicación en investigaciones sobre la función del sistema nervioso autónomo para el tratamiento clínico de la, hipertensión y la hiperplasia benigna de próstata
Beta bloqueante; útiles para una amplia gama de condiciones clínicas, como la HTA, cardiopatía isquemica, trastornos del ritmo cardiaco y trastornos endocrinológicos, entre otras Algunos fármacos
Efedrina: Tiene efecto de los receptores α, β, SNC
Utilidad clínico Tratamiento de asma y descongestión nasal. Este eleva la presión arterial sistólica y diastolita e induce vasoconstricción y estimulación cardiaca. También eleva la contractilidad muscular e provoca estimula discreta del SNC .
Anfetamina:Tiene efecto de los receptores α, β, SNC.
Uso clínico estimulador e nivel central α vascular, incrementa la tensión arterial estimulación β, depresión, hiperactividad en niños, narcolepsia, y control de apetito.
No recomendable el uso en estado de embarazo.
Este es un estimulante del Uncen el tratado de niños con síndrome de deficiencia de atención.
Doxazosin:Este también recibe el nombre de terazosin y doxazosin. Este es un fármaco bloqueante selectivo de los receptores α1 adrenérgicos, que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la hipertrofia prostática.
Uso clínico reducen la resistencia vascular periférica y la tensión arterial al producir relajación del músculo liso arterial y venoso
Prazosin:Fármaco bloqueante de los receptores -1-adrenérgicos potsinápticos, que se emplea en el tratamiento de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, el síndrome de Raynaud, la feocromocitoma y la hipertrofia prostática.
Terazosin:Tiene efecto bloqueador selectivo competitivo de lo receptores α1 sus efectos es reducir la resistencia cardiovascular periférica y tensión arterial, relaja los músculos liso arterial y venoso.
Acebutolol:Tiene efecto por el receptor β1 y β2.
Este tiene actividad agonista intrínseca; uso terapéutico en la hipertensión arterial, se utiliza para las personas hipertensas con alteración pulmonar.
Metaprolol:Fármaco que antagoniza receptores β-adrenérgicos. (β1)
Uso terapéutico en la hipertensión arterial.
Ayuda a reducir el gasto cardiaco y la secreción de renina.
Pindolol:Tiene receptores β1 y β2.
Uso terapéutico en la hipertensión arterial, tratamiento con diabéticos.
Propranolol: Tiene receptores β1, β2 uso clínico en la hipertensión, glaucoma, migraña, hipertiroidismo, angina de pecho e infarto del miocardio. Este es un antagonista no selectivo uso clínico a nivel candió vascular; reduce el Gasto Cardiaco, deprime la actividad sinoauricular y áurico ventricular, a nivel vasoconstricción periférica; reduce gasto cardiaco y disminuye la tensión arterial, a nivel Broncoconstricción; contrae los músculos lisos bronquio lar.
Uso terapéutico en la hipertensión: atenúa la tensión arterial en hipertensión arterial y reduce el gasto cardiaco.
Glaucoma: disminuye la presión intraocular en individuos con glaucoma.
Migraña: se utiliza para disminuir la incidencia y gravedad de los ataques.
Hipertiroidismo: impiden la estimulación simpática que se presenta en la misma la protege de arritmias cardiacas graves.
Angina de pecho: reduce el requerimiento de oxigeno del músculo cardiaco, este incrementa la tolerancia al ejercicio moderado.
Infarto del miocardio: incrementa el consumo de oxigeno en el músculo cardiaco isquémico y ayuda a atenuar la incidencia de muerte súbita por arritmias tras un infarto del miocardio.
Timolol: Este bloque los receptores β1 y β2. Uso terapéutico es para reducir la producción de humor acuoso en el ojo, forma tópica; para el glaucoma crónico de ángulo abierto y en la hipertensión arterial sistémica; personas con alteraciones funcional pulmonar, es utilizado en pacientes diabéticos hipertensos.
Reserpina: Fármaco que inhibe la actividad adrenérgica y dopaminérgica en el sistema nervioso central. Se ha utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial.
Uso clínico en personas hipertensas que atenúan la tensión arterial y frecuencia cardiaca.
Guanetidina: Fármaco bloqueante del sistema nervioso simpático, que se usa como antihipertensivo.
Este anula la reacción del nervio adrenérgico a la estimulación por parte de las simpático miméticas, su uso clínico para la hipertensión
Medicamentos p
ResponderEliminarEl medicamento P ha sido seleccionado en función de su eficacia, pero en este punto, el médico debe asegurarse la efectividad sobre ese paciente concreto.
Para ello debe evaluar qué posibilidad que tiene el principio activo de alcanzar el objetivo terapéutico, y valorar la conveniencia de la forma farmacéutica. También debe valorar la seguridad, en relación con los posibles efectos adversos, las contraindicaciones y las interacciones.
La información sobre la eficacia del fármaco proviene de ensayos clínicos controlados, y los efectos adversos se conocen gracias a los estudios preclínicos, los ensayos clínicos y el seguimiento postcomercialización. La conveniencia contempla cuestiones relacionadas con la patología a tratar y con las características del medicamento.
Es preciso comparar las acciones farmacológicas de estos tres grupos con mayor detalle. En este proceso se deben aplicar cuatro criterios más: eficacia, seguridad, conveniencia y coste del tratamiento. Naturalmente, la eficacia sigue siendo de primera importancia. Más adelante se trata del coste del tratamiento
LISTA DE MEDICAMENTOS
Terbutalina
Fármaco agonistas de los receptores adrenérgicos β2 el cual se caracteriza por tener acciones broncodilatadoras, por lo que se indica en medicina en el tratamiento a corto plazo del asma, y de obstrucciones pulmonares como el enfisema y la bronquitis crónica, así como un tocolítico con el fin de retardar un posible nacimiento prematuro1 o la resucitación fetal intraparto.2 No se evidencian beneficios a largo plazo con el uso de la terbutalina para prevenir un parto prematuro, especialmente en comparación con la cantidad de efectos secundarios por el uso de este medicamento como tocolítico.3 La forma inhalada de la terbutalina comienza a tener efecto en unos 15 minutos y su acción puede durar hasta 6 horas. Puede producir mareos, tremores, dolor de cabeza y, en el feto, hipoglucemia.
GUAFIRINA
Tratamiento de la hipertensión arterial. Se excreta 50% inalterado por orina, resto se metaboliza en hígado, derivado de la fenilacetilguanidina. Agonista alfa-2 adrenérgico más selectivo para los receptores alfa-2 que la clonidina. Disminuye la presión arterial al activar los receptores del tallo encefálico, con supresión resultante de la actividad de éste,Biodisponibilidad oral casi completa. Vida media de 12-24 hrs, los efectos adversos son similares a la clonidina, aunque son más leves en la guanfacina. Puede ocurrir síndrome de supresión después de la interrupción repentina de su administración, pero es menos frecuente y más leve que el síndrome de supresión por clonidina.
SALBUTAMOL o albuterol es un agonista β2 adrenérgico de efecto rápido utilizado para el alivioSe utiliza en el tratamiento del asma bronquial, bron¬co¬s¬pasmo reversible y otros procesos asociados a obstrucción reversible de las vías respiratorias como bronquitis y enfisema pulmonar, bronquiectasia e infecciones pul¬mo¬nares,alivio de la crisis de disnea aguda debido a broncocons¬tricción. Es útil en la profilaxis de asma bronquial, broncospasmo inducido por ejercicio o exposición a un alergeno conocido e inevitable El sulfato de salbutamol puede adminisrarse por inhalación para producir un efecto directo sobre el músculo liso de los bronquios.
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada 100 ml de JARABE contienen:
Sulfato de salbutamol equivalente a................................. 40 mg
de salbutamol
Cada 100 g de SUSPENSIÓN en aerosol contienen:
Salbutamol.............................................. 0.11475 g ó 0.12745 g.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad al SALBUTAMOL.
ISOPROTERENOL
El isoproterenol o isoprenalina es un medicamento simpaticomimético que actúa a nivel de los receptores beta adrenérgicos. se usa para el tratamiento del asma relajando las vías aéreas y permitiendo un mayor flujo de aire. Se usa también contra la bronquitis y la enfisema.
Beta 2 (β2): Estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, cerrando los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC.
ISOPRENALINA:
Es una catecolamina sintética que estimula exclusivamente los b -receptores.
Aumenta la FC y la fuerza de contracción.
Relaja el músculo liso de los bronquios, por lo que suele utilizarse como tratamiento alternativo de los broncodilatadores usuales.
Aumenta la PA, incrementando el Gasto Cardiaco y disminuyendo la resistencia periférica.
Efectos adversos : taquicardia, en ningún caso debe usarse en enfermos con intoxicación digitálica ; rubor facial ; sudoración ; utilizado simultáneamente con adrenalina pueden producirse arritmias graves ; aumenta significativamente la demanda de oxígeno del miocardio.
Indicaciones : control temporal de una bradicardia severa que no cede con atropina y bloqueos cardiacos extremos resistentes a la atropina.
Administración : intravenosa exclusivamente.
CLASIFICACION REACCIONES ADVERSAS:
ResponderEliminarSe han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca
Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B
Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
Reacciones por idiosincrasia
Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
Alteraciones farmacocinéticas
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas.Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
Reacciones de intolerancia o hiperergia
Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente.
Reacciones tipo C
Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas.
Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.
– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).
– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).
– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.
– Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
– Alteraciones del crecimiento fetal.
– Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.
– Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
Reacciones tipo E
Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos
2-)RECPTORES DE MEMBRANA
Las hormonas hidrofilicas (que son peptidos) las moleculas de los neurotransmisores mas conocidos (muchas derivadas de aminoacidos) y los factorees de crecimiento (peptidos) se unen a receptores de membrana. Existen al menos 3 diferentes tipos de receptores que son PROTEINAS INTEGRALES
1) Hay receptores que contienen un canal ionico en su propia estructura el que se abrira cdo se una el neorutransmisor o el ligado correspondiente por los que se conocen como IONOTROPICOS O RECEPTORES ACOLADOS A UN CANAL. Estos receptores son proteínas formadas por varias cadenas o subunidades proteicas que atraviesan varias veces la membrana cada una, son receptores de neurotransmisores como la acetilcolina o el glutamato o el GABA y son transductotres muy rapidos de la señal ya que son capaces de modificar notablemente el potencial de reposo de la membrana plasmatica permitiendo la generacion de corrientes ionicas que pueden ser conocidas a lo largo del axon.
2) Se conocen como RECPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G aquellos que son capaces de aociarse a una proteina de membrana que liga GTP que traducira la señal por activacion o inhibicion de otra enzima de la membrana. Estos recpetores perteneces a la familia mas abundantes de recpetores de membrana son MONOMERICOS Y ATRAVIESAN 7 VECES LA MEMBRANA PLASMATICA, una parte de la cadena proteica que una 2 segmentos de transmembrana y queda mirando hacia dentro de la celula es decir en el citoplasma es la principal responsable de la union con la proteina G. Existe una gran familia de proteínas G algunas de las cuales son capaces de activar la enzima ADENILATO CICLASA que producira el mensajero intracelular AMPc otras inhibiran la adenilato ciclasa y aun otras activaran FOSFOLIPASAS (PL) como la PLC que degradan fosofolipidos de la membrana liberando mensajeros derivados. Por ultimo otras proteínas G actuaran directamente sobre canales ionicos modificando su estado
3) Tambien el receptor puede tener activadad de ENZIMA en su propia molécula o estar muy fuertemente asociado a una enzima. Hay duferentes tipos de receptores en general de peptidos que tienen funcion enzimatica en la misma molécula o cuyo dominio intracelular esta acoplado directamente a una enzima. Esta formado por una proteina integral que atraviesa una sola vez la membrana. Hay 5 tipos diferentes que tienen diferentes actividades enzimaticas. Pero los mas abundantes son tirosina-kinasas y receptores acoplados a tirosina-kinasas.
3-)ANTAGONISMO NO COMPETITIVO:
No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo:
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC
4-)EFICACIA:. La eficacia de un fármaco hace referencia al efecto máximo que ese farmaco es capaz de alcanzar. Un fármaco será más eficaz que otro si consigue un mayor efecto máximo.
5-)POTENCIA: La potencia de un fármaco relaciona la cantidad o dosis administrada y la acción que produce, de esta forma diriamos que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis adminitrada en compración con el segundo para conseguir la misma acción
Ronald Soto Torres
Clasificación de las reacciones adversas
ResponderEliminarSe han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a riterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
2. RECEPTORES
Receptores acoplados a Proteínas G
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen una gran superfamilia de proteínas que actúan como transductores de señales a través de la membrana celular: en el exterior reciben un ligando (un fotón en el caso de las opsinas, e.g. rodopsina), y en el interior celular activan proteínas G. Los GPCRs están constituidos por una sola cadena proteica de entre 450 y 600 aminoácidos en la que se pueden identificar siete regiones de marcada hidrofobicidad, que se pensó correspondían con mucha probabilidad a siete hélices alfa que atravesarían la membrana celular. Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana.
Los ligandos de los receptores unidos a proteínas G son muy diversos, desde iones o moléculas pequeñas hasta grandes proteínas. Hay evidencias que indican que en algunos casos los receptores pueden formar dímeros u oligómeros que podrían afectar a la activación de la proteína G como es el caso de la familia de receptores para glutamato. A pesar de la gran variedad y abundancia de receptores unidos a proteínas G que participan en las distintas rutas de señalización su estructura tridimensional aún no está totalmente resuelta. Existen dificultades para su cristalización por motivos de producción, purificación, estabilidad de los receptores y homogeneidad. El problema de la estabilidad se debe a que hay receptores que precisan detergentes especiales para su extracción que impiden la formación de cristales. La homogeneidad también es un problema, ya que en una misma célula hay gran variedad de GPCRs y se necesita aislar un único receptor en una cantidad y con una pureza suficientes para poderlo cristalizar. La rodopsina de bovinos es el modelo estructural de receptores unidos a proteínas G ya que es bastante estable y su estructura tridimensional se ha conseguido resolver con precisión. Basándose en la estructura molecular de este receptor, se han conseguido modelizar más de 900 receptores mediante métodos computacionales
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3.ANTAGONISMO NO COMPETITIVO.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafeina)
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4. EFICACIA DE LOS FÁRMACOS:
El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad de un fármaco para promover una respuesta fisiológica "positiva" ; es la propiedad del fármaco que modifica la subsecuente interacción de los receptores con otras proteínas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor, recientemente definidas. Un fármaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren.
5. LA POTENCIA FARMACOLÓGICA: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
Ronlad Soto Torres
Clasificación de las reacciones adversas
ResponderEliminarSe han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a riterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A
Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.
RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.
RAM por efecto secundario
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.
Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar.
Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
• Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.
• Enfermedad renal
El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa.
Una alteración de los mecanismos de eliminación puede provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.
• Enfermedad hepática
El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.
La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.
Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).
• Enfermedad cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).
• Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
2. RECEPTORES
Receptores acoplados a Proteínas G
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen una gran superfamilia de proteínas que actúan como transductores de señales a través de la membrana celular: en el exterior reciben un ligando (un fotón en el caso de las opsinas, e.g. rodopsina), y en el interior celular activan proteínas G. Los GPCRs están constituidos por una sola cadena proteica de entre 450 y 600 aminoácidos en la que se pueden identificar siete regiones de marcada hidrofobicidad, que se pensó correspondían con mucha probabilidad a siete hélices alfa que atravesarían la membrana celular. Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana, con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops intracelulares que conectan los segmentos transmembrana.
Los ligandos de los receptores unidos a proteínas G son muy diversos, desde iones o moléculas pequeñas hasta grandes proteínas. Hay evidencias que indican que en algunos casos los receptores pueden formar dímeros u oligómeros que podrían afectar a la activación de la proteína G como es el caso de la familia de receptores para glutamato. A pesar de la gran variedad y abundancia de receptores unidos a proteínas G que participan en las distintas rutas de señalización su estructura tridimensional aún no está totalmente resuelta. Existen dificultades para su cristalización por motivos de producción, purificación, estabilidad de los receptores y homogeneidad. El problema de la estabilidad se debe a que hay receptores que precisan detergentes especiales para su extracción que impiden la formación de cristales. La homogeneidad también es un problema, ya que en una misma célula hay gran variedad de GPCRs y se necesita aislar un único receptor en una cantidad y con una pureza suficientes para poderlo cristalizar. La rodopsina de bovinos es el modelo estructural de receptores unidos a proteínas G ya que es bastante estable y su estructura tridimensional se ha conseguido resolver con precisión. Basándose en la estructura molecular de este receptor, se han conseguido modelizar más de 900 receptores mediante métodos computacionales
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G, tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que tienen actividad tirosina proteina quinasa.
3.ANTAGONISMO NO COMPETITIVO.
El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafeina)
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones (ATPasa H+/K+ dependiente).
4. EFICACIA DE LOS FÁRMACOS:
El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad de un fármaco para promover una respuesta fisiológica "positiva" ; es la propiedad del fármaco que modifica la subsecuente interacción de los receptores con otras proteínas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor, recientemente definidas. Un fármaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren.
5. LA POTENCIA FARMACOLÓGICA: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
Ronlad Soto Torres
Reacciones adversas
ResponderEliminarSe consideran reacciones adversas aquellas derivadas de los fármacos prescriptos o dispensados de manera inapropiada o innecesaria.
El abuso de drogas, los efectos inducidos por consumo accidental o con propósitos suicidas, no es considerado como reacción adversa.
Son más frecuentes en los niños, ancianos y mujeres
Clasificacion
Tipo A: Aquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis.
Tipo B: Tienen una posible base farmacogenética. Dentro de esta se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y de idiosincrasia. No son predecibles a priori y no hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta.
Tipo C: Son los efectos indeseados asociados a tratamientos prolongados.
Tipo D: Son las retardadas, es decir aquellas q aparecen meses o años después de retirado el fármaco
Clasificación de reacciones adversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante).
• Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas.
• Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.
• Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo.
• Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
• Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados
para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente
una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G
Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han
identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moléculas
señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar:
una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, haciCuando la molecula señalizadora se
une a un receptor transmembrana, el receptor sufre un cambio conformacional que altera la cpa interna
de este, permitiendole interactuar con la proteina G en el lado interior de la membrana plasmatica.
Todas las proteinas G tienen una estructura general semejante y actuan de forma similar. Estan compuestas de tres subunidades yn el
estado inactivo, la unidada tiene unido un molecula de GDP, cuando es activada expulsa el GDp y
une GTP, se separa la subunidad Tanto esta como las otras dos subunidades difunden por la
membrana, uniendose a diferentes proteinas que van gnerar un segundo mensajero, encargado de iniciar
la cascada de transduccion de señales.
La unidad a tiene capcidad de hidrolizar GTP, por lo que al cabo de un tiempo el gtp se transforma en
GDP, volviendo a la proteina G a su estado inactivo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores
de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de
transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G,
tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo
interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que
tienen actividad tirosina proteina quinasa
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
Potencia
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada
Eficacia
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica
Reacciones adversas
ResponderEliminarSe consideran reacciones adversas aquellas derivadas de los fármacos prescriptos o dispensados de manera inapropiada o innecesaria.
El abuso de drogas, los efectos inducidos por consumo accidental o con propósitos suicidas, no es considerado como reacción adversa.
Son más frecuentes en los niños, ancianos y mujeres
Clasificacion
Tipo A: Aquellas que son originadas por exageración del efecto de un fármaco. Son predecibles o al menos esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada y su tratamiento requiere ajuste de dosis.
Tipo B: Tienen una posible base farmacogenética. Dentro de esta se incluyen las reacciones de hipersensibilidad y de idiosincrasia. No son predecibles a priori y no hay relación entre la dosis y la intensidad de la respuesta.
Tipo C: Son los efectos indeseados asociados a tratamientos prolongados.
Tipo D: Son las retardadas, es decir aquellas q aparecen meses o años después de retirado el fármaco
Clasificación de reacciones adversas
• Hipersensibilidad: Respuesta inusual tras la administración de un medicamento después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en ocasiones anteriores (contacto sensibilizante).
• Idiosincrasia: Respuesta atípica a una droga, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el medicamento se administra por primera vez a un paciente. Está muy relacionada con deficiencias enzimáticas.
• Efecto Colateral: Reacción que depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi siempre cuando es administrado y la intensidad es dependiente de la dosis.
• Efecto Tóxico: Puede aparecer si la dosis es suficientemente alta por efecto tóxico directo del medicamento o sus metabolitos. Depende de: dosificación, tiempo de exposición, ciertos estados patológicos, susceptibilidad del enfermo.
• Efecto Paradójico: Efecto opuesto al esperado o habitual que clínicamente es igual o parecido al cuadro patológico para el que se utilizó el medicamento.
• Efecto de Rebote: Inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial por la supresión brusca del medicamento. Se manifiesta con síntomas más intensos que los que presentaba el paciente.
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS
Tambien conocidos como canales ionicos regulados por transmisores. Son los receptores utilizados
para transmisión rapida de la señal a traves de la sinapsis del sistema nervioso. transducen directamente
una señal quimica en una señal electrica, en forma de un cambio en el potencial de membrana plasmatica. esto puede inducir inducir un impulso nerviosoo o alterar la capcidad de otras señales para hacerlo
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G
Estos forman parte de la mayor familia de receptores de membrana; en celulas animale se han
identificado centenares de miembros de esta familia. A pesar de la diversidad de las moléculas
señalizadoras que se les puede unir, las proteinas G que han sido analizados tienen una estructura similar:
una cadena polipeptidica unica que atraviesa la bicapa lipidica, haciCuando la molecula señalizadora se
une a un receptor transmembrana, el receptor sufre un cambio conformacional que altera la cpa interna
de este, permitiendole interactuar con la proteina G en el lado interior de la membrana plasmatica.
Todas las proteinas G tienen una estructura general semejante y actuan de forma similar. Estan compuestas de tres subunidades yn el
estado inactivo, la unidada tiene unido un molecula de GDP, cuando es activada expulsa el GDp y
une GTP, se separa la subunidad Tanto esta como las otras dos subunidades difunden por la
membrana, uniendose a diferentes proteinas que van gnerar un segundo mensajero, encargado de iniciar
la cascada de transduccion de señales.
La unidad a tiene capcidad de hidrolizar GTP, por lo que al cabo de un tiempo el gtp se transforma en
GDP, volviendo a la proteina G a su estado inactivo.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
los receptores asociados a enzimas, fueron descubiertos debidoa su papel en las respuestas a factores
de crecimiento. La maoria de estos actuan como mediaores locales y requieren muchos pasos de
transducción intracelular, que finalmente, conducen en la expresion genica. Al igual que las proteinas G,
tienen dominios extracelulares e intracelulares, en el primero unen la molecula señal y en el segundo
interactuan con una enzima. La Mayor parte de estos receptores tienen dominios citosolicos que
tienen actividad tirosina proteina quinasa
Antagonismo no competitivo: No hay competencia por la ocupación de receptores y ocurre por que un fármaco ejerce el efecto opuesto, pero por medio de receptores diferentes, por ejemplo
Cafeína y antihistamínicos: La cafeína estimula los receptores nicotínicos ubicados en el SNC, mientras que los antihistamínicos bloquean estos mismos receptores. El resultado neto es una anulación de los efectos de estos dos fármacos sobre el SNC.
Potencia
Este término está relacionado con la dosis necesaria para producir una respuesta terapéutica sin importar la magnitud de ésta. Un fármaco es más potente en la medida en que requiera menor dosis para producir la respuesta esperada
Eficacia
Se define como la magnitud de la respuesta causada independientemente de la dosis: a mayor respuesta, mayor eficacia. La eficacia también se define como la respuesta terapéutica producida en condiciones ideales como las logradas en un ensayo clínico controlado. La eficiencia está referida como la respuesta lograda en condiciones reales (práctica clínica habitual) y la efectividad mide la respuesta en relación con los costos ocasionados para producirla en condiciones reales.
La eficacia es el parámetro que se debe evaluar primero cuando se selecciona un medicamento, mientras que la potencia se tendrá en cuenta solo si el fármaco tiene un margen de seguridad estrecho o si se va a administrar a una población pediátrica